卒中是全世界导致患者死亡和残疾的主要原因之一。高血压是卒中的主要危险因素。研究显示，慢性肾脏疾病(CKD)和肾功能下降也会增加卒中的风险。CKD和高血压是相互关联的，因此需要进一步的研究来探讨CKD和高血压的组合，以准确估计卒中的风险。尽管先前的流行病学研究报告了高血压患者卒中的终生风险，但该估计可能受到肾功能不全的影响。目前尚没有关于CKD患者心血管疾病终生风险的信息。

 

    近期，日本Sendai Tohoku医药大学医学院肾脏与内分泌科的Shingo Nakayama等在Hypertension Research上发表的一项研究在一般亚洲人群中探讨了CKD和高血压联合分层后的卒中的终生风险和中期风险(intermediate-term risk)。

 

 

 

 

 

    作为风险指数，一般人群更容易理解绝对风险(absolute risk)，而不是相对风险(relative risk )。虽然短期风险(如10年风险)已被广泛使用，但短期风险估计在年轻人中往往较低，因此可能不足以鼓励年轻人采取健康的生活方式或开始治疗。

 

    终生风险(Lifetime risk， LTR)是指从给定年龄[指数年龄(index age)]到生命结束的疾病累积发生率，并估计在余生中发生疾病的绝对风险。LTR可以评估由于CKD和高血压等危险因素的存在而导致的损害累积所导致的长期风险。LTR有助于向公众传达卒中风险，从而有助于卒中的早期预防。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险评估计算器由美国心脏病学会(ACC)发布，用于风险分层，计算40~75岁患者的LTR。

 

    研究显示，与西方人群相比，亚洲人群患终末期肾病和卒中的风险更高。终生风险（LTR）评估在余生中发生疾病的绝对风险。它是一个有用的工具，使公众能够轻松了解他们的卒中风险。目前尚没有研究确定患有或不患有高血压的慢性肾病（CKD）患者心血管疾病的LTR。该项研究旨在在一般亚洲人群中探讨CKD和高血压联合分层后的卒中的LTR和中期风险。

 

 

 

 

 

    该项研究是Ohasama研究的一部分。Ohasama研究是一项目前正在进行的队列研究，于1986年在日本Ohasama启动。在日本，≥35岁的人会每年进行健康检查。该项分析使用1992~1997年间收集的年度健康检查数据，使用年度健康检查第一年获得的数据作为基线数据。在基线研究期间的中点(midpoint)的1995年，Ohasama居民≥35岁的有5013人。在基线期间，2934人参加了年度健康检查，并同意参加本研究，并最终纳入1525名参与者。

 

    在分析中，研究者将CKD定义为估算肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min/1.73 m2和/或蛋白尿。高血压定义为收缩压/舒张压≥140/≥90 mm Hg和/或使用抗高血压药物。卒中及其亚型的诊断标准基于国家神经疾病和卒中研究所对脑血管病III的分类。在该项研究中，短暂性脑缺血发作不被视为卒中。随访一直持续到发生以下审查事件(censoring events)之一：卒中发生、死亡、因搬迁而失去随访或随访期结束（2014年8月31日）。研究使用年龄作为时间尺度估算LTR；在敏感性分析中，使用eGFRCKD-EPI评估45岁指数年龄的卒中中期风险和LTR；计算了卒中的性别特异性LTR，并根据死亡的竞争风险(competing risk)进行了调整。

 

 

 

 

 

 

    受试者有66.0%为女性，平均年龄为63.1岁，其中既无CKD也无高血压的占51.4%；有CKD但无高血压的占7.1%；有高血压但无CKD的占32.2%；有CKD和高血压的占9.3%。与因缺乏数据而被排除在外的1291人相比，纳入分析的1525人年龄较大；体重指数(BMI)、舒张压(DBP)和血清肌酐(SCr)值较低；男性、吸烟者和饮酒者的比例较低；糖尿病和高胆固醇血症患者比例较高；使用抗高血压药物的人比例较高。然而，在对年龄和性别进行调整后，排除和纳入的参与者之间的卒中风险没有差异(P=0.49)。

 

    在年龄、BMI、血压、SCr水平、eGFR、高胆固醇血症和糖尿病参与者比例、抗高血压药物的使用和蛋白尿方面观察到显著差异。按性别分层后，男性高胆固醇血症和糖尿病患者比例的显著差异消失，尽管其他变量仍存在显著差异。男性的年龄、吸烟患者比例、饮酒患者比例、血压、蛋白尿患者比例和SCr水平高于女性。

 

 

    在平均16.5年(27 748.5人-年)的随访期内，238名参与者发生了首次卒中：170人发生脑梗死，52人发生脑出血，14人发生蛛网膜下腔出血。图1显示了各组从45岁开始的卒中累积发病率。尽管在55岁之前，男性和女性卒中的发病率为0.0%，但从56岁开始发病率增加。从65岁开始，无CKD和高血压的参与者的累积卒中发病率一直较低。在四个组中，患有CKD和高血压的女性从60岁开始的累积卒中发病率最高(图1)。

 

 

图1. 调整死亡竞争风险后，45~85岁男性和女性累积卒中发病率曲线

 

    图2显示了45、55、65和75岁指数年龄段男性和女性卒中的LTR。45岁的指数年龄(男性/女性)的患有CKD和高血压的参与者的卒中的最高LTR为38.4%/36.4%。在45岁时，患有CKD或高血压参与者的卒中LTR比没有这两种疾病的参与者高1.6倍(图2)。虽然CKD和高血压对卒中的加性效应在男性和女性中得到证实，但在45岁的指数年龄，女性的加性效应(additive effect)幅度大于男性。在患有CKD和/或高血压的参与者中，年轻人卒中的LTR往往高于老年人(图2)。此外，在四组中，当使用SBP/DBP≥130/≥80 mm Hg的阈值诊断高血压时，患有CKD和高血压的参与者卒中的LTR最高。

 

 

图2. 男性和女性在45、55、65和75岁指数年龄组卒中的LTR(95%CI)

 

    在敏感性分析中，使用eGFRCKD EPI评估卒中LTR显示，45岁指数年龄组的卒中LTR(95%CI)(男性/女性)，在无CKD或高血压的参与者为20.7%(11.6~27.1)/16.0%(10.9~19.6)，在有CKD但无高血压的参与者为38.6%(7.5~63.4)/22.0%(2.0~34.4)；在患有高血压但无CKD的参与者为37.7%(28.1~46.3)/28.2%(21.1~34.6)；在同时患有CKD和高血压的参与者为39.7%(20.1~60.0)/36.5%(16.9~52.5)。可见，同时患有CKD和高血压参与者的卒中LTR最高。

 

    此外，研究者还在排除了有心脏病史的参与者后计算了卒中的LTR，并观察到了类似的结果，即45岁指数年龄的卒中LTR(95%CI)(男性/女性)，在无CKD和高血压的参与者为20.6%(11.1~27.1)/14.1%(9.1~17.8)；患有CKD但无高血压的参与者为34.1%(7.2~54.5)/30.1%(13.9~41.8)；有高血压但无CKD参与者为38.9%(28.9~48.0)/27.3%(19.6~34.1)；同时患有CKD和高血压参与者为39.9%(21.0~58.9)/36.8%(22.1~49.8)。

 

    当纳入483名缺乏抗高血压治疗数据的参与者后计算卒中的LTR显示，45岁指数年龄卒中的LTR(95%CI)(男性/女性)，在无CKD和高血压的参与者为21.0%(13.2~26.4)/17.2%(12.5~20.6)；在患有CKD但无高血压参与者为29.0%(7.0~44.3)/22.8%(9.4~31.5)；在有高血压但无CKD的参与者为35.0%(26.7~42.3)/35.0%(19.6~51.7)；在同时患有CKD和高血压参与者为52.4%(37.0~71.1)/38.6%(24.4~52.5)。CKD和高血压受试者发生脑梗死的LTR与主要结果相似，而脑出血的LTR则不清楚，因为脑出血患者数量有限(男性26例，女性40例)。

 

    当将无CKD和高血压组作为参考时，在校正混杂因素后，有CKD但无高血压组卒中的HR为2.09(95%CI: 1.23~3.57，P=0.0067)；患有高血压但无CKD组HR为1.97(1.44~2.70，P<0.0001)；同时患有高血压和CKD组为2.84(1.83~4.40， P<0.0001)。时间相关变量与卒中发生率无显著相关性(P≥ 0.11)。在总人群中，CKD和高血压之间没有显著的交互作用(P交互作用=0.27)，以及任何性别(P交互作用≥0.30)。

 

 

 

 

 

    这是第一项基于普通亚洲人群中CKD和高血压的存在来表明卒中的LTR和中期风险的研究。与患有CKD和/或高血压的参与者相比，没有CKD和/或高血压的参与者的累积卒中发生率更低(图1)。在四组中，卒中的LTR在同时患有CKD和高血压患者中最高。只有CKD的参与者卒中的LTR与只有高血压的参与者几乎相等(图2)。该项研究结果表明，CKD与高血压一样，参与了卒中的LTR。

 

    亚洲和西方人群的心血管疾病类型不同。与西方人群相比，亚洲人群卒中的发病率较高，冠心病发病率较低。在基于17个美国队列的研究结果中，55岁时参与者卒中的LTR约为10%，即使是在有≥2个主要心血管危险因素的西方个体中也是如此。同时，在之前的日本研究中，50岁以上高血压患者卒中的LTR为21.4%~33.2%。这些先前的研究没有评估CKD患者卒中的LTR。该项研究显示，卒中的LTR比之前日本研究中报道的要高。该项研究首次表明，与高血压相似，CKD影响卒中的LTR。

 

    同时患有高血压和CKD的男性和女性的卒中LTR最高。似乎CKD和高血压对卒中LTR有加性效应(图2)，而调整可能混杂因素的Cox模型并未显示CKD和高血压对卒中的协同效应(P交互作用≥0.27)。这可能是因为CKD和高血压不仅有共同的机制，如动脉硬化，而且还有其他几种机制导致CKD患者发生卒中，例如，无论高血压状态如何，由肾功能不全引起的氧化应激、内皮功能障碍、炎症、高同型半胱氨酸血症、颅内动脉钙化、血脂异常或凝血促进都可能导致卒中。这些因素可以解释CKD和高血压对卒中的叠加效应。然而，CKD和高血压对男性卒中的加性效应幅度较小。当参与者同时患有CKD或高血压时，LTR可以达到峰值，尤其是男性。

 

    年轻人患心血管疾病的短期风险较低，但LTR较高。这表明LTR有助于鼓励年轻人改变生活方式或接受治疗。在以前的研究中，年轻人高血压患者卒中的LTR高于老年人。该项研究进一步指出了CKD患者卒中的LTR，提示在年轻人群中预防CKD和高血压的必要性。该项研究的结果提供了有用的信息，可以用来鼓励年轻人不仅关注他们的血压，还关注他们的肾功能，以预防卒中。

 

    该项研究存在一些局限性。首先，研究使用的是1992~1997年在日本有限地区收集的基线数据进行的，卒中病例数量很少。为了获得更准确的风险估计，需要进行更大规模、更近期的研究。然而，该项研究提供了有关CKD流行病学的新信息。其次，由于缺乏数据，排除了1291人。然而，这种排除不太可能影响本研究中的LTR估计，因为排除的参与者和纳入的参与者之间的卒中风险没有差异。亚洲和西方人群的心血管疾病流行病学也存在显著差异。对其他种族和文化的进一步研究将有助于确认研究发现的普遍性。第三，在纳入没有抗高血压治疗数据的参与者后，患有CKD和高血压的男性45岁指数年龄卒中的LTR从38.4%增加到52.4%。这一增长表明，排除缺乏数据的483名参与者，导致了对LTR的低估。第四，研究没有收集关于CKD原因的数据。一些疾病如高血压、糖尿病、多囊肾病和系统性红斑狼疮可引起CKD，卒中是这些疾病的并发症。该项研究中CKD的定义仅依赖于1次肌酐值或阳性蛋白尿。目前的指南将CKD定义为肾损害的先兆或肾功能衰竭的GFR<60 mL/min/1.73 m2≥3个月。然而，研究者在以前的流行病学研究中使用了相同的标准来诊断CKD。第五，在该项研究中，几乎所有参与者都有CKD G3a期，而晚期CKD G3b-5期参与者的卒中LTR可能更高。第六，在该模型中，假设基线状态在整个随访期间保持不变。例如，在基线检查时没有任何疾病的个体被分为既没有CKD也没有高血压的组，但在随访期间可能出现新的CKD或高血压。在这种情况下，卒中的LTR可能被高估了。此外，研究者没有考虑治疗的效果，包括在随访期间使用抗血小板药物和抗凝药物。卒中的LTR也没有考虑个体危险因素。然而，这些局限性存在于ASCVD风险评估计算器中，也存在于其他研究中。

 

    总之，该项研究表明CKD与高血压一样是卒中的危险因素。在年轻人群中预防CKD和高血压对于降低卒中发病率非常重要。LTR是告知年轻人其心血管风险的有用方法。目前关于CKD评估和管理的国际指南并未关注LTR，而欧洲关于疾病管理的指南已经说明了LTR的重要性。在该项研究中，CKD患者的卒中LTR可以产生有意义的信息，用于促进CKD的预防。利用这些信息指导个人选择健康行为可以使公众，特别是年轻人，了解卒中风险有助于卒中的早期预防。