编者按：2021年8月27日欧洲心脏病学会年会（ESC 2021）公布了AVANTI研究——一项心力衰竭划时代的研究结果，即双V1a/V2血管加压素受体拮抗剂（Pecavaptan）在心力衰竭患者中的应用。该研究为随机、双盲、安慰剂对照、多中心循证医学研究。

 

 

    容量超负荷是失代偿性或急性心力衰竭病人主要临床问题之一。目前尚无利尿剂在心力衰竭患者中应用的循证医学研究结果。传统的袢利尿剂可快速缓解患者症状，但因为袢利尿剂的应用存在着激活RAAS系统/交感神经系统、电解质丢失以及肾功能恶化等副作用，这类药物并不能改善心衰患者的预后[1，2]。

 

    在心力衰竭患者中接近40%的人出现精氨酸加压素（arginine vasopressin， AVP）水平的升高[3，4]。AVP对于心衰患者的病理生理学作用主要是通过V1a受体（分布在血管、肌细胞、肾脏髓质）和肾脏集合管上的V2受体来实现的[5]。V2受体激活导致肾脏集合管水重吸收增加，引起水肿及低钠血症；V1a激活可以引起血管收缩、心肌肥厚、血小板聚集、肝糖原分解引起心脏负荷加重、导致心脏损伤、诱发血栓、应激性血糖升高等，从而使心力衰竭恶化。（图1）

 

 

图1 血管加压素受体拮抗剂在充血性心力衰竭中的作用机制

 

    前期主要针对V2受体的AVP受体拮抗剂的临床研究仅发现其具备体重减轻，淤血缓解等短期影响，对长期预后并无改善作用，主要原因可能是由于心力衰竭AVP水平的升高同时激活V1a受体进一步导致血管收缩、心肌肥厚所致[6-8]。Pecavaptan是一种新型的双VP受体拮抗剂，在临床前研究中显示了对于V1a/V2受体具备同时平衡的拮抗作用[9，10]。有望克服V2受体拮抗剂之不足。

 

 

    AVANTI是一项随机、双盲、Ⅱ期临床研究，总共观察90天，旨在评估Pecavaptan在因急性心衰住院并有持续的淤血表现的患者中作为袢利尿剂的辅助或替代治疗的有效性及安全性。（图2）该研究分为两部分：

 

    第一阶段

 

    主要比较在入组30天后，在标准治疗（standard of care， SOC）的基础上（注：SOC中包括按照临床需要不同剂量的袢利尿剂），与安慰剂相比，加用Pecavaptan 30 mg治疗是否可以降低淤血和预防或减轻肾功能恶化。

 

    第二阶段

 

    将第一部分符合入选标准的病人重新随机化，再观察60天，分为4组：

 

    1、呋塞米80mg单药利尿治疗组；

 

    2、Pecavaptan 30 mg单药利尿治疗组；

 

    3、Pecavaptan 30 mg+SOC组；

 

    4、安慰剂+SOC组；

 

    该部分主要评估单独使用30 mg Pecavaptan是否可以在维持肾功能的同时，达到与80 mg呋塞米相同的利尿效果[5]。

 

 

图2 研究设计

 

 

    研究共纳入482例因失代偿性心衰住院且在住院的3～7天后仍有持续的淤血的症状和体征的患者。

 

    第一部分

 

    与安慰剂组（n=240）相比，Pecavaptan组（n=242）体重减轻更多（-0.26，95%upper CI：-0.20，P<0.001），但肌酐（0.05，95%upper CI：0.06，P=1.0）、主动脉扩增指数（2.78，-0.48~6.04，P=0.09）无显著差异。在探索性终点方面：NT-proBNP、胸腔液体含量、肾素活性两组无显著差异，但Pecavaptan组醛固酮水平高于对照组（53.98，95%CI：10.89~97.07，P=0.01）、尿素氮/肌酐比低于对照组(-0.12，95%CI：-0.18~-0.05，P=0.0003)。（图3）表明，加用Pecavaptan仅仅提高了利尿效果，对于肾脏功能并无保护作用，而且还增加醛固酮水平。

 

 

图3 第一部分研究结果

 

    第二部分

 

    一级终点，Pecavaptan组（n=103）与呋塞米组（n=101）相比，两组的体重改变（0.69，80%upper CI：0.95，P=0.16）无显著差异，但Pecavaptan组尿素氮/肌酐比明显低于呋塞米组（-0.22，80%upper CI：-0.19，P<0.001;）。二级终点，主动脉扩增指数明显低于呋塞米组（-5.06，-10.02~-0.09，P=0.0458）。（图4）在探索性终点方面：两组NT-proBNP、胸腔液体含量、肾素活性、醛固酮水平、肌酐均无显著差异。表明Pecavaptan不存在大剂量呋塞米损伤肾脏的副作用，其利尿效果与呋塞米相同。

 

 

图4 第二部分研究结果

 

    两部分研究在不良事件发生率上，组间均无显著差异。（图5）

 

 

图5 不良事件发生情况

 

 

    基本可以确定的研究结论：① 在标准利尿剂治疗的前提下加用Pecavaptan 30天内可以提高利尿效果，但对肾脏并无保护作用，而且还增加醛固酮水平；② 60天内每天单用Pecavapta 30 mg剂量与单用呋塞米80mg剂量利尿效果相同，但是无呋塞米对肾脏的损伤副作用；③ Pecavaptan安全性良好。

 

 

    1、因为是II期临床试验，纳入患者数量有限；

 

    2、作为II期临床试验，设计过度复杂，如第一阶段的内容全部包括在第二阶段之中。指标选择亦不甚合理，如第二阶段的主动脉扩增指数指标，主要反映的是大动脉弹性，与容量负荷关系不大，尽管Pecavaptan具备拮抗AVP收缩血管的作用，短期内改善大动脉弹性的可能性较小。该结果为未来的研究奠定了基础，包括接受更长时间的双VP受体拮抗剂治疗是否可以在维持血容量状态的同时消除或减少袢利尿剂的副作用，同时保护或改善肾功能并且改善心衰患者预后。

 

 

    1、该研究提示，心力衰竭患者常规应用利尿剂的基础上短期联合应用Pecavaptan可以提高利尿效果，无明显副作用；单用Pecavaptan可以替代单用呋塞米治疗心力衰竭容量负荷过重，避免呋塞米肾脏毒性作用；③ Pecavaptan安全性良好。是一种很有前景的新药。

 

    2、期待III期循证医学临床试验，进一步研究评估Pecavaptan对于心衰患者肾功能、远期预后尤其是死亡率等不良事件的影响。

 

 

    ▼参考文献

    1. Francis， G. S. et al. Acute vasoconstrictor response to intravenous furosemide in patients with chronic congestive heart failure: activation of the neurohumoral axis. Annals of internal medicine 103， 1–6 (1985).

    2. Felker， G. M.， O’Connor， C. M. & Braunwald， E. Loop diuretics in acute decompensated heart failure: necessary? Evil? A necessary evil? Circulation: Heart Failure 2， 56–62 (2009).

    3. Szatalowicz， V. L. et al. Radioimmunoassay of Plasma Arginine Vasopressin in Hyponatremic Patients with Congestive Heart Failure.(2010) doi:10.1056/NEJM198107303050506.

    4. Goldsmith， S. R.， Francis， G. S.， Cowley， A. W.， Barry Levine， T. & Cohn， J. N. Increased plasma arginine vasopressin levels in patients with congestive heart failure. Journal of the American College of Cardiology 1， 1385–1390 (1983).

    5. Goldsmith， S. R. et al. Dual Vasopressin Receptor Antagonism to Improve Congestion in Patients With Acute Heart Failure: Design of the AVANTI Trial. Journal of Cardiac Failure 27， 233–241 (2021).

    6. Konstam， M. A. et al. Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart FailureThe EVEREST Outcome Trial. JAMA 297， 1319–1331 (2007).

    7. Gheorghiade， M. et al. Short-term Clinical Effects of Tolvaptan， an Oral Vasopressin Antagonist， in Patients Hospitalized for Heart FailureThe EVEREST Clinical Status Trials. JAMA 297， 1332–1343 (2007).

    8. Udelson， J. E. et al. Acute Hemodynamic Effects of Tolvaptan， a Vasopressin V2 Receptor Blocker， in Patients With Symptomatic Heart Failure and Systolic Dysfunction. Journal of the American College of Cardiology 52， 1540–1545 (2008).

    9. Kolkhof， P. et al. Vascular Protection and Decongestion Without Renin–Angiotensin–Aldosterone System Stimulation Mediated by a Novel Dual-Acting Vasopressin V1a/V2 Receptor Antagonist. Journal of Cardiovascular Pharmacology 74， 44–52 (2019).

    10. Mondritzki， T. et al. Cardiac output improvement by pecavaptan: a novel dual-acting vasopressin V1a/V2 receptor antagonist in experimental heart failure. Eur J Heart Fail 23， 743–750 (2021).

 

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    专家简介

 

 

    马爱群教授

 

    医学博士，博士生导师，二级教授/一级主任医师，教育部骨干教师，陕西省“35”人才，陕西省卫生厅“215”人才。现任陕西省分子心脏病学重点实验室主任，陕西省心血管疾病质量控制中心主任，陕西省全科医学会主任委员，中华医学会全科医学分会常务委员，《中国分子心脏病学杂志》副主编，《中华心力衰竭和心肌病杂志》副总编辑。主要研究方向为心力衰竭、心血管离子通道病及心血管疾病精准医学的应用研究。先后主持科技部科技惠民计划1项、科技部国际科技合作项目1项、国家自然科学基金4项（重点项目1项，面上项目3项）、卫生部科研基金4项、教育部项目3项及陕西省自然科学基金4项；共发表论文300余篇，其中SCI收录130多篇（H因子为24），主编专著9部，主编国家临床（助理）医师执业资格考试系列丛书6部，主译专著1部，参编专著5部；获得国家实用新型专利1项，软件著作权2项。先后获陕西省科学技术奖一等奖2项、二等奖1项，中华医学科技奖三等奖1项及其他厅级科技成果奖4项；先后指导毕业博士研究生65名，硕士研究生70名。