编者按：近年来肺高血压领域进展迅速。首先，新发现了多个与肺动脉高压(PAH)明确相关的基因。其次，靶向治疗药物陆续上市。再次，慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPEH)治疗进展取得了重大突破。此外，危险分层理念的提出、初始联合治疗策略得到公认，均给肺高血压的诊治注入了新的生机。在第十五届钱江国际心血管病会议（QICC 2021）上，来自陆军军医大学第二附属医院的黄岚教授就肺高血压的诊治现状与评价做了专题解析。
最新研究启示
最新研究提示，肺高血压可能是由癌细胞引发的免疫和炎症过程，而靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的使用可能会增大亚临床肺高血压的发生风险，且患者年龄越大、用药时间越长，上述风险增加越显著。因此，在肿瘤治疗过程中，尤其是靶向药物治疗期间，要警惕肺高血压的发生。
相关数据显示，大剂量达沙替尼服用者中，肺高血压的发生率高达0.45%。虽然停药后肺高血压可部分甚至完全逆转，但仍有超过三分之一的患者会存在持续性肺高血压。另有研究表明，TGF-β信号通路的激活可导致PAH的发生，有望成为肺高血压治疗的新靶标。
概念解析
肺高血压与肺动脉高压并不是一个概念。肺高血压是一个血流动力学概念，是指右心导管测量的肺动脉平均压（mPAP）≥25 mm Hg。PAH则是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特点的恶性肺血管疾病，可导致右心衰甚至死亡；诊断标准为海平面状态，静息时右心导管检查肺动脉平均压≥25 mm Hg，同时肺毛细血管楔压（PAWP）≤15 mm Hg，肺血管阻力>3 WU。 需要注意的是，为将防治战线前移，肺高血压mPAP诊断标准有降低至20 mm Hg的趋势。
肺高血压病因复杂多样，血流动力学分类见图1。其中，以毛细血管后性肺高血压（左心疾病所致肺高血压）最为常见。临床分类共计有五大类（图2），分别是PAH、左心疾病所致肺高血压、呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压、肺动脉阻塞性疾病所致肺高血压及未知因素所致肺高血压。其中，PAH又可进一步分为特发性PAH、急性肺血管扩张试验阳性PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关性PAH、相关因素（结缔组织病、HIV感染、门脉高压、先天性疾病、血吸虫病）所致PAH、肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤、新生儿持续性肺高血压。未来，随着认识的不断深入，肺高血压分类有望更加细化。
图1 肺高血压血流动力学分类
图2 肺高血压临床分类
各类肺高血压诊治注意事项
急性肺血管扩张试验阳性PAH患者对大剂量钙通道阻滞剂敏感，预后良好，且有特异性治疗方案。
肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤相关PAH主要与EIF2AK4双等位基因突变有关，且合并肺静脉和肺毛细血管受累征象。需注意的是这类PAH靶向治疗后可能会发生肺水肿。
流行病学数据概览
西方国家流行病学研究显示，普通人群中肺高血压的患病率约为1%，65岁以上人群中高达10%，以左心疾病、呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压最常见。PAH的普通人群中发病率及患病率分别为5~10/百万人年和15~60/百万，约半数为特发性PAH和遗传性PAH或药物相关PAH。相关因素PAH以结缔组织病最为常见，其中系统性硬化症约占三分之二。需要注意的是，近年来特发性PAH平均诊断年龄有增大趋势，但原因不明。
我国目前尚缺乏普通人群肺高血压及PAH的流行病学数据。总的来说，我国最常见的PAH病因为先天性心脏病，其次为特发性PAH和结缔组织病相关PAH。其中，结缔组织病相关PAH中最常见的为系统性红斑狼疮和干燥综合征。特发性PAH则以中青年女性为主，老年患者相对少见。
可喜的是，肺高血压患者的5年生存率较高，超过50%。
PAH发病机制、遗传学及病理学
PAH的发生发展与肺血管重构及多种血管活性分子及离子通道所参与的张力性改变密切相关。遗传学研究现已发现九个致病基因（BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR18、TBX4、CAV1和KCNK3），可解释50%~80%的遗传性PAH和20%~50%的特发性PAH的病因。其中，BMP9是最新发现的PAH致病基因，可使PAH发病风险上升22倍，可解释6.7%的中国特发性PAH患者的遗传病因，是仅次于BMPR2的特发性PAH致病基因。
PAH主要累及直径<500 μm的肺小动脉，病理改变包括肺动脉中膜肥厚、内膜增殖和纤维化、外膜增厚纤维化等，严重病变包括丛样病变、扩张型病变等复合病变。需注意的是，所有类型肺高血压除肺动脉重构外，肺静脉甚至肺毛细血管也可发生重构或增殖性改变。
肺高血压诊断要点及注意事项
首先要加强肺高血压诊断意识，对疑诊患者应详细询问相关症状及诱发因素，收集既往病史、家族史、生育史、减肥药或毒物接触史及高原居住史等，并完善体格检查。其次，对于临床疑诊肺高血压患者，应完善实验室检查（血常规、电解质、转氨酶、胆红素、肌酐、尿酸、D-D二聚体、BNP或NT-proBNP、甲状腺功能及动脉血气分析等），综合评估病情。此外，对于临床疑诊肺高血压的患者，还应常规进行心电图、胸部X线平片、超声心动图、呼吸功能、CT肺动脉造影、肺通气灌注显像、心肺运动试验等检查，尽早完善右心导管检查，进行准确诊断分类。
BNP、NT-proBNP
可反映病情严重程度、疗效并估计预后，在PAH筛查与诊断中发挥着重要作用。因此，PAH患者应常规检查BNP及 NT-proBNP，并在治疗过程中尽量使其处于正常或接近正常范围。
超声心动图
除能判断肺高血压外，还有助于发现心内结构、功能异常或血管畸形，并进行右心功能评估。需强调的是三尖瓣反流速度对于判断肺高血压可能性具有重要价值（图3）
图3 三尖瓣反流速度对肺高血压的诊断价值
右心导管检查
不仅是确诊PAH的金标准，也是指导制定科学治疗方案必不可少的手段。临床实践应用时要避免一些常见错误（未测定心排出量、PAWP、氧饱和度；测定心室平均压而非心室舒张末压），注意穿刺路径、导丝等的选择（使用Swan-Ganz导管避免股静脉入路），以提高操作成功率。
超声心动图是疑诊肺高血压时的一线无创诊断方法。对于无法解释的肺高血压需排除CTEPH时，建议行肺灌注或肺通气灌注显像检查。疑诊CTEPH时还应建议行CT肺动脉造影检查。特别强调的是，所有肺高血压患者均应行血常规、血生化、自身免疫抗体、HIV抗体、甲状腺功能检查。
此外，对于肺高血压患者还应做好心功能分级及运动功能评价。采用WHO心功能分级、6分钟步行距离、NT-proBNP、右房压、心脏指数、混合静脉血氧饱和度六大指标进行危险分层，有助于让治疗更加有的放矢。
肺高血压的随访
指南推荐，随访期间要采用心功能、运动耐量、血清生化标志物、超声心动图及血流动力学指标等对PAH患者病情严重程度进行评估。若患者病情稳定，可每3~6个月随访一次。此外，随访期间推荐给予充分靶向药物治疗使病情达到或维持低危状态。若患者经靶向药物治疗，病情仍进展或维持中危状态，则应考虑靶向药物治疗不充分。
PAH治疗
一般性治疗及支持性治疗推荐如图4所示。就药物治疗而言，主要药物包括钙通道阻滞剂和靶向药物。特发性PAH、遗传性PAH及药物相关PAH患者若急性肺血管扩张试验阳性，可采用大剂量钙通道阻滞剂治疗。治疗后应密切随访，于治疗3~4个月后全面再评价。就靶向药物治疗而言，目前起始联合治疗是重要的趋势和策略，序贯联合治疗方案则应根据患者具体情况进行选择。
图4 一般性治疗和支持性治疗推荐建议
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