编者按：对于心衰患者来说，结局改善与生活质量改善同样重要。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）关于心衰临床试验的终点监管已经发生了显著变化，包括认可患者报告的症状减轻和功能改善的结局。此外，FDA药物评价和研究中心将堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分认证为药物批准和上市的临床结局评估指标[1]。
在近日召开的美国心脏协会科学年会（AHA2021）上，全球首项完全“虚拟”临床试验、以KCCQ总症状评分（KCCQ-TSS）作为主要终点的CHIEF-HF研究结果重磅发布[2]！结果显示，无论射血分数如何[射血分数减低的心衰（HFrEF）或射血分数保留的心衰（HFpEF）]、有无糖尿病，心衰患者使用卡格列净治疗均可获益：2周即可显著改善心衰症状，提高生活质量，且耐受性良好。
研究设计：全球首项完全“虚拟”临床试验，开辟研究新方法
CHIEF-HF研究是全球首项完全去中心化、使用移动设备的“虚拟”临床试验，旨在观察卡格列净能否改善心衰患者的症状。入选标准为有心衰病史、能自己使用手机、愿意佩戴Fitbit以及KCCQ全面汇总评分（KCCQ-OS）≤80。排除标准为3个月内使用SGLT2i、1型糖尿病、eGFR≤30 ml/min/1.73m2。将患者以1:1比例随机分组予以100 mg卡格列净或安慰剂治疗。在随机分组以及第2、4、6和12周，采用KCCQ问卷调查患者健康状况。主要终点是12周时KCCQ总症状评分（KCCQ-TSS）的变化（图1）。
图1. CHIEF-HF研究方案
研究结果：卡格列净明显改善心衰症状，无论射血分数如何（HFrEF或HFpEF）、有无糖尿病，且耐受性良好
2020年3月26日~2021年2月12日，476例受试者被随机化，其中448例被纳入最终分析（安慰剂组226例、卡格列净组222例）。患者中位年龄65岁，45%为女性，14%为黑人或非裔美国人，59%有HFpEF，28%有2型糖尿病（T2DM）。安慰剂组和卡格列净组的基线KCCQ-TSS分别为58.0和57.4。结果发现：
01、卡格列净治疗2周即可改善心衰症状，且在3个月期间持续存在
与安慰剂组相比，卡格列净组的KCCQ-TSS在第12周时显著改善（平均差异4.3，95%CI：0.8~7.8，P=0.016，图2），且曲线早在第2周就明显分离。这表明，使用卡格列净100 mg/d治疗能够快速、显著改善心衰症状，且获益在3个月期间持续存在。
图2. 主要终点：卡格列净明显改善KCCQ-TSS
02、无论射血分数如何（HFrEF或HFpEF）、有无糖尿病，卡格列净均可改善心衰症状
亚组分析显示，卡格列净在主要终点方面的获益在HFpEF（平均差异4.5）和HFrEF（平均差异4.0）患者以及T2DM（平均差异6.5）和非T2DM（平均差异3.6）患者中均一致（图3）。
图3. 卡格列净在各个亚组的心衰症状改善获益一致
03、卡格列净治疗未发现新的安全性问题，耐受性良好
患者自我报告用药依从性≥80%者高达91%。研究未发现新的安全性问题，且两组的不良事件发生率无显著差异。
研究结论及重要意义
从CHIEF-HF研究结果可见，无论射血分数如何（HFrEF或HFpEF）、有无糖尿病，卡格列净均可在3个月内改善心衰患者的心衰症状。而且，疗效早在2周就被观察到，并在3个月治疗期间持续存在。在2021 ESC心衰指南[3]中，SGLT2i被推荐用于HFrEF患者，以降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ级推荐，A类证据），这使之打破传统金三角方案（ACEI/ARNI、BB、MRA），成功跻身新四联疗法（图4）。此次卡格列净的CHIEF-HF研究结果的公布，为SGLT2i在全射血分数范围内带来心衰获益和症状改善提供了有力证据。
图4. SGLT2i在2021 ESC心衰指南中被推荐用于HFrEF患者，跻身新四联疗法
传统临床试验存在成本高、效率低下和实施复杂等弊端，COVID-19全球大流行更是使其雪上加霜。在呼吁开展更有效、更具成本效益的临床试验，并需最大限度提高患者安全性和便利性的背景下，完全“虚拟”临床试验CHIEF-HF的实用性和可行性优势凸显。尽管CHIEF-HF研究是在COVID-19爆发之前设计的，但其新颖的研究设计强调了探索产生证据的新研究方法的紧迫性及其潜在可能获益，为将来临床研究开展提供了一种新模式。
参考文献：
1. Spertus JA， et al. Novel Trial Design: CHIEF-HF. Circ Heart Fail. 2021 Mar; 14(3): e007767.
2. John Spertus， et al. The Canagliflozin Impact on Health Status， Quality of Life and Functional Status in Heart Failure (CHIEF-HF) Clinical Trial. American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2021. LBS.05. Presented November 14， 2021.
3. McDonagh TA， et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21; 42(36): 3599-3726.
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