2022年4月，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）和美国心力衰竭学会（HFSA）联合颁布《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》（以下简称“2022 ACC指南”）[1]。射血分数降低的心衰（HFrEF）是慢性心衰的主要类型之一，在指南指导的药物治疗（GDMT）“新四联”时代，β受体阻滞剂（如比索洛尔）地位依旧稳如磐石，CIBIS系列经典研究为奠定β受体阻滞剂心衰治疗基石地位提供了有力循证。
2022年4月，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）和美国心力衰竭学会（HFSA）联合颁布《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》（以下简称“2022 ACC指南”）[1]。射血分数降低的心衰（HFrEF）是慢性心衰的主要类型之一，在指南指导的药物治疗（GDMT）“新四联”时代，β受体阻滞剂（如比索洛尔）地位依旧稳如磐石，CIBIS系列经典研究为奠定β受体阻滞剂心衰治疗基石地位提供了有力循证。
·张健 教授·
中国医学科学院阜外医院
2022 ACC指南更新：β受体阻滞剂治疗HFrEF地位稳如磐石，心衰前期预防引关注
2022 ACC指南将慢性心衰分为A、B、C、D四期，推荐对不同分期心衰进行GDMT治疗。在症状性心衰的预防和治疗阶段，β受体阻滞剂均发挥着重要作用（图1），适用人群包括心衰前期（B期）、HFrEF患者（LVEF≤40%）和射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF，LVEF 41%~49%）患者[1]。
图1. 2022 ACC指南对不同阶段心衰的药物治疗建议
心衰前期（B期）
2022 ACC指南修订了心衰分期，强调在A期（心衰风险期）和B期（心衰前期）阶段即积极进行心衰的一级预防。B期是指虽无心衰症状或体征但存在下述情况之一：存在结构性心脏病、充盈压增加、具有危险因素且BNP水平升高或心肌肌钙蛋白水平持续升高等情况。对于心衰前期（B期），β受体阻滞剂是2022 ACC指南推荐使用的药物（1类推荐，表1）[1]。
表1. 2022 ACC指南对心衰前期（B期）的β受体阻滞剂治疗建议
近年来，欧美及中国心衰指南均越来越重视心衰的预防，尤其是左室收缩功能障碍（LVSD）的早期干预。LVSD指患者LVEF减低和/或局部室壁活动异常[2]，无症状LVSD即属于慢性心衰B期[1，2]。研究显示，心梗后患者出现LVSD的比例达30%~60%；且LVEF越低，心源性死亡率越高，预后越差[3]。前瞻性研究证实，β受体阻滞剂无论单独使用还是与ACEI联用，均可有效预防心梗后无症状LVSD患者进展到心衰或出现冠脉事件[4]。例如，比索洛尔可显著增加LVEF，改善左室功能[5]，且滴定至足量（10 mg/d）能更好改善LVSD[6]，有助于预防患者进展为症状性心衰。
心衰症状期（C期）
和心衰晚期（D期）
HFrEF心衰
目前，针对HFrEF的药物治疗已从“金三角”进入“A-B-M-S新四联”时代，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（A，ARNI）、β受体阻滞剂（B）、盐皮质激素受体拮抗剂（M，MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（S，SGLT-2i）。其中，β受体阻滞剂地位依旧稳如磐石，2022 ACC指南延续保持了对比索洛尔等3种β受体阻滞剂的最高级别推荐（1A类推荐），以减少心血管死亡和再住院风险（表2）[1]。
表2. 2022 ACC指南对HFrEF患者的β受体阻滞剂治疗建议
值得注意的是，2022 ACC指南特别强调了β受体阻滞剂治疗HFrEF的有益作用并非类效应，目前仅比索洛尔等3种β受体阻滞剂适用于该推荐，而这是基于CIBIS研究等充分循证证实其可为HFrEF患者带来明确的生存获益（详见本文第二部分）。
HFmrEF心衰
除HFrEF外，2022 ACC指南推荐β受体阻滞剂也可用于射血分数轻度降低的心衰患者（2b类推荐，表3）[1]。
表3. 2022 ACC指南对HFmrEF患者的β受体阻滞剂治疗建议
经典循证回顾：CIBIS系列研究改写并奠定β受体阻滞剂心衰基石地位
回顾历史，β受体阻滞剂从曾经的心衰禁忌用药到目前的治疗基石，一方面是基于理论的支撑，即人们认识到交感神经系统过度兴奋是心衰发生发展重要病理生理机制；另一方面循证医学功不可没，CIBIS系列里程碑研究为比索洛尔等β受体阻滞剂的获益提供了有力证据。
1994年发表的CIBIS I研究首次探索了在标准治疗的基础上，加用比索洛尔可显著改善心功能并降低心衰住院率，并显示出β受体阻滞剂改善全因死亡的趋势[7]。发表于1999年的CIBIS II研究证实，在标准治疗基础上加用比索洛尔可降低慢性心衰患者全因死亡风险34%（P<0.0001，图2），降低猝死风险44%（P=0.0011），该研究首次将比索洛尔从慢性心衰禁忌证变成适应证，奠定了β受体阻滞剂治疗心衰的基石地位[8]。之后，2005年CIBIS III研究发表，结果首次证实慢性心衰患者无论先用比索洛尔还是ACEI，在全因死亡和住院联合主要终点以及全因死亡方面，患者均同等获益（图2），且先使用比索洛尔的患者第1年猝死率显著降低46%（P=0.049）[9]。该研究支持β受体阻滞剂与ACEI的治疗不分先后。
图2. 比索洛尔治疗心衰的CIBIS II和CIBIS III里程碑研究
直至今日，2022 ACC指南中仍引用CIBIS II和CIBIS III研究作为推荐比索洛尔等β受体阻滞剂用于HFrEF基石治疗的主要依据[1]。CIBIS系列研究等经典循证不仅改写了慢性心衰治疗历史，而且经受住了长期的临床实践考验，由其奠定的β受体阻滞剂地位至今无可撼动。
此外，β受体阻滞剂药物之间具有异质性，不同β受体阻滞剂差别很大。从药学角度来看，比索洛尔几乎不受CYP2D6基因多态性影响，个体间血药浓度无显著差异；且经肝肾双通道均衡清除，轻中度肝肾功能损害患者通常无需调整剂量；对β1受体的选择性最高，不影响肺功能，对心衰伴慢性阻塞性肺病患者同样显示出明显生存获益[10]。比索洛尔的这些药学特性使其疗效和安全性更具保障。
结语
2022 ACC指南更新，对HFrEF患者推荐新四联的GDMT治疗方案，其中β受体阻滞剂的基石地位仍稳若磐石。基于CIBIS II等里程碑研究提供的关键性循证支持，比索洛尔是2022 ACC指南强烈推荐的β受体阻滞剂之一。此外，β受体阻滞剂还可用于心衰前期患者的治疗，以预防症状性心衰的发生发展；其在HFmrEF的治疗中也发挥着一定作用。随着β受体阻滞剂在慢性心衰防治中的临床地位越来越稳固，其优化治疗的重要性日益凸显。比索洛尔血药浓度稳定，肝肾均衡清除，β1选择性高，可作为慢性心衰治疗的优选β受体阻滞剂。
参考文献
1. Heidenreich PA， et al. Circulation. 2022; 145(18): e895-e1032.
2. Colucci WS. clincal manifestations and diagnosis of asymptomatic left ventricular systolic dyfunction. 2018 UpToDate.
3. Weir RA， et al. Am J Cardiol. 2006; 97(10A): 13F-25F.
4. Aronow WS， et al. Am J Cardiol. 2001; 88(11): 1298-1300.
5. Fukui M， et al. Heart Vessels. 2016; 31(2): 173-182.
6. Han SW， et al. Cardiovasc Ther. 2016; 34(3): 172-179.
7. CIBIS Investigators and Committees. Circulation. 1994; 90(4): 1765-1773.
8. CIBIS II Investigators and Committees. Lancet. 1999; 353(9146): 9-13.
9. Willenheimer R， et al. Circulation. 2005; 112(16): 2426-2435.
10. Su VY， et al. Medicine (Baltimore). 2016; 95(5): e2427.
京公网安备 11010502033353号