近日，拜耳心衰新药维立西呱（唯可同?）在我国获批上市，用于近期心力衰竭失代偿经静脉药物治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数<45%）的成人症状性慢性心力衰竭患者，以降低心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。维立西呱的获批，为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）开启了全新机制“细胞信号通路”治疗的新时代。在现行标准药物充分治疗的基础上，维立西呱究竟能为HFrEF患者进一步带来哪些临床获益？其安全性又如何？让我们一起从VICTORIA研究中探寻答案。
近日，拜耳心衰新药维立西呱（唯可同®）在我国获批上市，用于近期心力衰竭失代偿经静脉药物治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数<45%）的成人症状性慢性心力衰竭患者，以降低心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。维立西呱的获批，为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）开启了全新机制“细胞信号通路”治疗的新时代。在现行标准药物充分治疗的基础上，维立西呱究竟能为HFrEF患者进一步带来哪些临床获益？其安全性又如何？让我们一起从VICTORIA研究中探寻答案。
VICTORIA研究概述：首个关注心衰失代偿事件后的大型临床试验
研究设计
VICTORIA研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、事件驱动的Ⅲ期临床研究。该研究是第一个专门针对近期发生心衰加重事件的HFrEF患者进行的大型研究，共纳入42个国家5050例近期发生心衰失代偿事件的症状性慢性心衰患者，按1:1比例随机分为两组，在心衰充分标准治疗的背景下，分别给予新型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维立西呱靶剂量10 mg qd（n=2526）或安慰剂（n=2524）治疗，中位随访10.8个月。主要终点为心血管死亡或首次心衰住院的复合终点。
研究人群特点
已接受充分标准治疗
值得注意的是，VICTORIA研究入组患者均接受了以指南为基础的药物治疗，约60%患者接受了三联药物治疗，14.5%患者接受了沙库巴曲缬沙坦治疗（图1）[1]。这也使得维立西呱是在充分标准治疗背景下来挑战更大获益，其结果更有难度、也更有意义。
图1. VICTORIA研究在充分标准治疗背景下挑战更大获益
受试者贴近中国住院心衰患者特征
从基线NT-proBNP水平和NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级占比来看，与近年发表的另两项心衰研究（DAPA-HF和PARADIGM-HF）相比，VICTORIA研究受试者更贴近中国住院心衰患者特征（图2）[2-7]。这提示，VICTORIA研究结果对中国心衰患者而言更具现实意义。
图2. VICTORIA研究受试者更贴近中国住院心衰患者特征
有效性结果：维立西呱成功挑战更大获益，且在不同亚组下疗效高度一致
主要终点及次要终点获益
在充分标准治疗背景下，维立西呱可带来以下更多获益[1]：
心血管死亡或因心衰住院风险复合终点显著降低，相对风险减少10%（35.5% vs. 38.5%；HR 0.90；95%CI：0.82~0.98；P=0.02），主要复合终点年绝对风险（ARR）显著降低4.2%，需治疗病例数（NNT）=24，即每治疗24例患者每年就能减少1例主要终点事件，相较于PARADIGM-HF（NNT=37）和DAPA-HF（NNT=25）更小（图3）。
图3. 维立西呱显著降低主要终点绝对风险
首次心衰住院风险显著减少（27.4% vs. 29.6%；HR 0.90；95%CI：0.81~1.00，P=0.048），年绝对风险降低3.2%。
全部心衰住院及首次心衰住院或全因死亡复合终点均显著减少（均P=0.02）。
亚组分析
VICTORIA研究多项亚组分析进一步揭示，维立西呱在不同临床情况下取得一致获益，主要包括：
主要终点事件在绝大多数预设亚组中趋势一致，在不同国家和种族中维立西呱减少心血管死亡和心衰住院的结果一致[1]。
维立西呱的疗效在不同背景治疗情况下一致。例如，无论基线是否使用ARNI，维立西呱获益保持一致（图4）[1，8]。
在不同基线EF或NYHA心功能分级分组之间，维立西呱主要终点获益均趋势一致[1，9]。
无论基线时eGFR情况如何，维立西呱治疗均实现了主要终点的获益一致[10]。
图4. 维立西呱获益不受是否使用ARNI的影响
对VICTORIA研究数据的进一步分析结果提示，维立西呱优化治疗时机和人群可获得更多获益：
在住院期间启动维立西呱治疗可实现一致获益，且耐受性良好[11]。
基线NT-proBNP水平越低，维立西呱带来的获益越大[1，9]；维立西呱可早期、持续降低NT-proBNP[12]。
维立西呱心衰住院和心血管死亡复合终点获益随治疗时间延长而不断增加[12]。
安全性结果：维立西呱表现出良好耐受性，联合治疗心衰更安心
VICTORIA研究不仅证实，维立西呱在心衰充分标准治疗的基础上，依然能够增加HFrEF患者的额外获益、改善预后，而且该药在研究中也显示出超乎预期的耐受性。总体来说，维立西呱组不良事件和严重不良事件的发生率与安慰剂组相似[1]。此外，对于心衰患者在联合治疗中特别关注的某些问题，维立西呱也表现出良好的耐受性：
对血压的影响极小：收缩压平均值的变化在维立西呱组和安慰剂组仅有很小的差异（1~1.5 mm Hg），症状性低血压风险在维立西呱与安慰剂组之间无显著差异[1]。
对肾功能/血钾的影响小：维立西呱对肾功能/血钾的影响与安慰剂相当，无需监测[1]。eGFR和血肌酐随时间的改变情况，维立西呱与安慰剂组相似[10]。
维立西呱良好的耐受性保证了绝大多数入选患者能接受足量治疗且依从性良好。实际上，VICTORIA研究中94%患者依从性≥80%，90%患者在治疗12个月时能达到10 mg的靶剂量（图5）[1]。
图5. 维立西呱具有良好的耐受性
此外，从研究设计的角度来看，维立西呱能取得满意的耐受性结果非常可贵。首先，VICTORIA研究并没有设置导入期，入组患者大部分已采用了指南推荐的标准治疗，维立西呱属于在多药治疗基础上再联合用药。其次，该研究中入选了近期发生心衰加重事件的高危心衰患者，NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级的患者占41%，中位NT-proBNP值为2816 pg/ml，患者合并疾病更多，病情更重，这类人群本身对药物治疗不耐受和发生不良事件的风险就更高。因此可以说，维立西呱在这类人群中取得的良好耐受性结果已超出预期，可让临床联合治疗更安心。
结语
可以说，VICTORIA研究是心衰治疗一座新的里程碑，因其挑战了在充分标准治疗基础上联合维立西呱能否实现更大获益、并取得了成功；这也使得维立西呱成为首个获批用于慢性心衰治疗的sGC刺激剂，开创了HFrEF治疗的新时代。在VICTORIA研究中，维立西呱不仅显著降低心衰住院或心血管死亡等心血管事件风险，而且展现出良好的耐受性，足量使用比例高，治疗依从性良好。目前，维立西呱已在我国成功上市，期待其进入临床应用后助力心衰治疗获益再攀新高！
参考文献
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11. Lam CSP， et al. JAMA Cardiol. 2021; 6(6): 706-712.
12. Justin Ezekowitz. Presented at HFA 2021， June 29 - July 1.
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