在近日举办的美国心脏协会科学年会（AHA 2022）上，公布了血脂领域若干项研究新进展，小干扰RNA（siRNA）药物作为新型降脂治疗热点备受关注。其中，ORION-3研究长达4年随访结果最终揭晓，首次为小干扰RNA降脂药物inclisiran长期应用的安全性和有效性提供了重要证据。
在近日举办的美国心脏协会科学年会（AHA 2022）上，公布了血脂领域若干项研究新进展，小干扰RNA（siRNA）药物作为新型降脂治疗热点备受关注。其中，ORION-3研究长达4年随访结果最终揭晓，首次为小干扰RNA降脂药物inclisiran长期应用的安全性和有效性提供了重要证据。
Inclisiran是全球首个用于心血管领域的小干扰RNA药物，已在全球范围内欧盟、英国、美国、中国香港等国家/地区获批，用于在他汀基础上治疗原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的成人患者。之前发表的全球Ⅲ期临床试验（ORION-9、ORION-10、ORION-11）结果已证实，inclisiran每年仅需皮下注射两针，即可长久平稳地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），降幅可达50%以上[1-3]。而对于临床高度关注的该药长期疗效与安全性问题，本次公布的ORION-3研究首次给出了令人满意的答案。本刊特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院张瑞岩教授对此进行介绍与深入解读。
一、ORION-3研究4年随访：inclisiran降脂作用强效持久平稳，且安全性良好
研究设计
ORION-3研究是一项为期4年的开放标签扩展试验，旨在评估长期应用inclisiran的疗效和安全耐受性[4]。它延长自Ⅱ期临床试验ORION-1研究，患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或具有ASCVD高危因素（如糖尿病、家族性高胆固醇血症）、且LDL-C水平升高的受试者在完成为期1年的ORION-1研究之后，进入ORION-3的长期扩展研究。
ORION-3研究共纳入5个国家52个中心，共计382例受试者，以非随机方式分为两组（图1）：① inclisiran治疗组（inclisiran-only arm）（n=290）：ORION-1中分配至inclisiran组的受试者继续接受inclisiran治疗，持续4年；②换药组（switching arm）（n=92）：ORION-1中分配至安慰剂组的受试者，先接受1年依洛尤单抗治疗（140 mg Q2W），之后转至接受3年inclisiran治疗。
主要临床终点为第210天时，inclisiran治疗组较基线（ORION-1研究第1天）的LDL-C变化百分比。其他评估终点包括LDL-C、PCSK9水平和其他血脂指标随时间的变化以及安全耐受性终点等。
图1. ORION-3研究设计
研究结果
在inclisiran治疗组，共290例受试者入组，其中233例（80.3%）完成了研究。从ORION-1研究起始至ORION-3研究完成，中位治疗时间为4.5年。患者平均年龄63.3岁，其中50%患者年龄≥65岁。ORION-1研究基线平均LDL-C水平为128.9 mg/dl（3.3 mmol/L）。主要结果包括：
强效、持久、平稳降低LDL-C水平：inclisiran治疗组中，第210天时LDL-C水平较基线降幅为47.5%（95%Cl：-50.7~-44.3，P<0.0001，图2），且LDL-C水平在4年研究期间维持稳定，平均LDL-C降幅可达44.2%。在整个研究的任何时点，接近80%的受试者LDL-C水平低于70 mg/dl（1.8 mmol/L），接近93%的受试者LDL-C水平低于100 mg/dl（2.6 mmol/L）。
PCSK9及其他血脂水平显著降低：inclisiran治疗组中，PCSK9水平较基线平均降低62.2%~77.8%。此外还观察到，在4年治疗期间，患者非HDL-C水平和载脂蛋白B（ApoB）水平也持续明显降低。
长期安全耐受性良好：ORION-3研究中，inclisiran总体安全耐受性良好。主要药物相关不良事件为注射部位反应，大多为轻至中度，与既往研究一致。
图2. ORION-3研究结果：inclisiran强效、持久、平稳降低LDL-C水平
Inclisiran之所以能实现如此长期稳定的降脂疗效和安全耐受性，与新一类小干扰RNA药物所独有的RNA干扰机制和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统密不可分。
二、RNA干扰机制：
源自诺奖，精准调控基因表达
Inclisiran作为全球首个小干扰RNA降脂药物，其作用机制是基于生物体内天然的RNA干扰机制，并经过巧妙设计以确保其精准靶向作用于特定基因表达的调控。
2006年，美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖，从而开启了RNA干扰疗法的新纪元[5]。RNA干扰本身便是生物体内实现基因精准调控的一种机制，其利用内源、外源或病毒来源的双链RNA作为模板，胞内现有的蛋白机制作为执行者，最终可特异性降解与模板相配对的mRNA。同时，RNA干扰仅发生于细胞质中，并不会影响原有DNA序列或其他基因表达，因此小干扰RNA药物并非基因药物[6，7]。
Inclisiran便是利用上述的RNA干扰机制，从上游精准阻断肝脏PCSK9蛋白的合成，从而使肝细胞表面LDL受体表达增加，降低血液LDL-C水平（图3）[8-10]。
图3. 小干扰RNA在mRNA层面精准调控基因表达
三、GalNAc递送系统：
靶向肝脏，降低脱靶
除了能精准实现基因表达调控外，inclisiran还具有肝脏靶向性，使其能够定向递送至肝脏发挥药效作用，这都得益于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统。GalNAc结构作为一类碳水化合物基团，仅与肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，因此将GalNAc偶联至小干扰RNA分子一端，即可实现药物的肝脏定向摄取。
图4. GalNAc协助小干扰RNA靶向肝脏
四、结语
Inclisiran作为首个小干扰RNA降脂药物，既往Ⅲ期临床研究已证实其一年两针，即可长久平稳降低LDL-C水平的临床疗效，同时安全耐受性良好。本次AHA 2022年会所公布的ORION-3研究，作为首项前瞻性评估小干扰RNA降脂药物的长期临床研究，更是将上述结论从1.5年扩展至4年，为其长期临床应用的有效性和安全性提供了重要依据。
目前，降脂治疗已逐步迈入精准靶向的小核酸时代。小干扰RNA药物作为一类源自于诺贝尔奖的小核酸药物，可通过RNA干扰机制，在mRNA层面精准调节特定基因的表达，不影响原有的基因序列或其他基因的表达，实现分子层面的“靶向”；同时，GalNAc递送系统又可使其由肝脏定向摄取，实现组织层面的“靶向”。让我们共同期待今后inclisiran能够早日在我国上市，为未来的血脂管理带来新变革，使更多的ASCVD患者能从这种高效安全简便的降脂治疗新选择中获益，也期待更多的小干扰RNA药物能为未来更多的慢病领域带来新突破。
参考文献
1. Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
2. Raal FJ， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
3. Wright RS， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
4. Kausik K Ray， et al. Efficacy and Safety of Twice-Yearly Subcutaneous Inclisiran in Patients With High Cardiovascular Risk and Elevated Low-Density Lipoprotein Cholesterol up to 4 Years-The ORION-3 Trial. Presented at AHA 2022 meeting.
5. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/.
6. Lu D， Thum T. Nat Rev Cardiol. 2019; 16(11): 661-674.
7. Crooke ST， et al. Cell Metab. 2018; 27(4): 714-739.
8. Khvorova A. N Engl J Med. 2017; 376(1): 4-7.
9. Lancellotti P， Oury C. N Engl J Med. 2017; 376(18): e38.
10. Do RQ， et al. Curr Cardiol Rep. 2013; 15(3): 345.
专家简介
张瑞岩 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
博士，FACC，FESC， FSCAI，主任医师，博士生导师。
现任上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科主任，心导管室主任，上海市领军人才。主要研究方向为冠心病和动脉粥样硬化防治。
现任中华医学会心血管病学分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会常委，上海医学会心血管学会副主任委员，上海医师协会心血管分会副会长，《中华心血管病杂志》等多个学术期刊编委。
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