关于新型冠状病毒感染（COVID-19）非住院患者的血栓栓塞预防和抗凝治疗，目前尚未形成共识，相关临床研究也因此而备受关注。在2022年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布了PREVENT-HD研究结果，这是一项在COVID-19门诊患者中探讨预防性应用利伐沙班抗凝治疗有效性和安全性的随机对照研究。结果耐人寻味，尽管静脉和动脉血栓栓塞事件、住院和死亡的主要复合终点在利伐沙班组和安慰剂组之间没有显著差异，但事后探索性分析发现利伐沙班组患者静脉或动脉血栓栓塞事件显著降低。那么，该如何看待PREVENT-HD研究结果，临床又能从中得到哪些启示呢？本刊特邀首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸科杨媛华教授进行解读和点评。
导语
关于新型冠状病毒感染（COVID-19）非住院患者的血栓栓塞预防和抗凝治疗，目前尚未形成共识，相关临床研究也因此而备受关注。在2022年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布了PREVENT-HD研究结果，这是一项在COVID-19门诊患者中探讨预防性应用利伐沙班抗凝治疗有效性和安全性的随机对照研究。结果耐人寻味，尽管静脉和动脉血栓栓塞事件、住院和死亡的主要复合终点在利伐沙班组和安慰剂组之间没有显著差异，但事后探索性分析发现利伐沙班组患者静脉或动脉血栓栓塞事件显著降低。那么，该如何看待PREVENT-HD研究结果，临床又能从中得到哪些启示呢？本刊特邀首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸科杨媛华教授进行解读和点评。
新公布的PREVENT-HD研究：门诊COVID-19患者应用利伐沙班可能获益
AHA2022会议上，哈佛医学院布莱根妇女医院Gregory Piazza教授报道了PREVENT-HD研究结果[1]。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的Ⅲ期临床试验，纳入1248例COVID-19门诊患者，在标准治疗基础上按1:1比例随机分配接受利伐沙班10 mg/d（n=641）或安慰剂（n=643）治疗35天，之后继续随访至第49天（图1）。
图1. PREVENT-HD研究设计
患者入选标准：年龄≥18岁，COVID-19实验室检测阳性且伴有相关症状，初始治疗计划不考虑住院，且至少存在以下1个额外危险因素[年龄≥60岁，BMI≥35 kg/m2，D-二聚体高于正常上限，具有至少1种以下既往病史：静脉血栓栓塞（VTE）、易栓症、冠心病、外周动脉病、脑血管病或缺血性卒中，恶性肿瘤（基底细胞癌除外）、需药物治疗的糖尿病或心力衰竭]。
主要有效性终点为第35天时发生包含症状性VTE、心肌梗死、缺血性卒中、急性下肢动脉缺血、非中枢神经系统的体循环栓塞、全因住院或全因死亡的复合性终点。主要安全性终点为在治疗过程中出现国际血栓和止血学会（ISTH）定义的关键部位出血以及致死性出血。
主要结果包括：
主要终点：改良的意向治疗分析显示，利伐沙班组主要终点事件发生率为2.0%，安慰剂组主要终点事件发生率为2.7%（HR 0.75；95%CI：0.35~1.58，图2）；
症状性VTE、动脉血栓栓塞事件或全因死亡：利伐沙班组发生率为0.3%，安慰剂组发生率1.1%（HR 0.29；95%CI：0.06~1.37，P=0.095，图3）；
症状性VTE或动脉血栓栓塞事件：事后探索性分析显示，与安慰剂组相比，利伐沙班组发生症状性VTE或动脉血栓栓塞事件的风险显著下降（P=0.025，图3）；
安全性终点：在主要安全性终点方面，两组在治疗期间均未发生ISTH定义的关键脏器致死性出血；在次要安全性终点上，利伐沙班组仅1例患者发生ISTH定义的大出血（0.2%），与安慰剂组之间无统计学差异（图4）。
图2. 两组主要终点事件发生率
图3. 两组其他终点事件发生率
图4. 两组安全性终点事件发生率
MICHELLE研究回顾：COVID-19患者出院后继续应用利伐沙班可改善临床结局
MICHELLE研究是利伐沙班用于COVID-19患者血栓预防的另一项临床试验，结果已于2021年底发表于Lancet杂志[2]。这是一项开放标签、多中心、随机、临床对照研究，针对的是具有高VTE风险（IMPROVE评分≥4分或IMPROVE评分为2或3分且D-二聚体>500 ng/ml）、在住院期间已接受低分子肝素/普通肝素抗凝治疗的COVID-19患者。共320例符合条件的COVID-19住院患者入选，在其出院后随机给予利伐沙班10 mg/d（n=160）或安慰剂（n=160）治疗35天。主要终点事件定义为症状性VTE、VTE相关性死亡、心肌梗死、非出血性卒中、主要肢体血管事件（MALE）、心血管死亡或35±4天内的全因死亡。主要安全性终点为ISTH标准定义的大出血事件。
结果显示，利伐沙班组主要终点事件发生率为3.14%（5/159），安慰剂组主要终点事件发生率为9.43%（15/159），利伐沙班组主要终点风险显著下降达67%（HR 0.33；95%CI：0.12~0.90，P=0.03）；两组均未发生大出血事件（图5）。这是第一项证实COVID-19住院患者在出院后口服低剂量利伐沙班抗凝治疗能改善临床结局的RCT研究[2]。
图5. MICHELLE研究主要有效性和安全性终点结果
专家点评
COVID-19患者尤其是偏重症患者通常会出现不同程度的凝血障碍，发生VTE和动脉血栓栓塞的风险较高，D-二聚体水平升高已成为促凝血状态的标志物以及病情恶化和死亡的危险因素。因此，COVID-19患者的抗凝治疗一直是临床关注的热点。由于住院患者病情较重，而血栓栓塞是COVID-19住院患者最常见的致死原因之一，目前各大国际指南（ACC、ACCP、WHO和ISTH）一致推荐住院的COVID-19患者至少接受标准剂量的血栓预防治疗。然而，关于非住院（包括门诊和出院后）COVID-19患者的抗凝治疗目前尚未达成共识。
利伐沙班的上述两项研究分别针对门诊和出院后的COVID-19患者进行探讨，具有重要临床意义。我们先来看看去年公布的MICHELLE研究，这也是第一项探索COVID-19患者出院后延长抗凝治疗用于预防血栓形成的随机对照研究。结果令人惊喜，该研究证实对于高VTE风险的COVID-19住院患者，在出院后继续使用低剂量利伐沙班预防血栓治疗35天，可显著减少VTE等事件的发生。该研究也推动了指南更新，2022年5月发布的《新冠大流行期间血栓栓塞预防和抗凝治疗：抗凝论坛最新临床指南》[3]明确建议，对于血栓栓塞风险高（例如IMPROVE VTE评分≥4或评分2~3且D-二聚体水平升高）且无论住院血栓预防强度如何，出血风险均未增加的患者，可以考虑出院后35天内每天使用10 mg利伐沙班进行血栓预防。
对比MICHELLE研究的阳性结果，本届AHA会议上公布的PREVENT-HD研究主要终点两组差异没有显著性，可能会令人感到有些失望。但细究之下，这两项研究无论是纳入人群、终点设计，还是研究执行等方面，均存在明显差异。具体来说：
01
研究人群
首先，PREVENT-HD研究针对的是病情较轻无需住院治疗的门诊COVID-19患者，这可能就从本质上决定了该人群从预防性抗凝治疗中获益不同。
02
研究终点
PREVENT-HD研究主要复合终点包含的成分更多，更易受到多个不同成分结果的影响，这一点从更多终点分析中即可发现端倪。当去掉主要终点中的“住院”成分后，在症状性VTE、动脉血栓栓塞事件或全因死亡的次要终点上，利伐沙班组就显示出了明显的降低趋势（0.3% vs. 1.1%，HR 0.29；95%CI：0.06~1.37，P=0.095）；在去掉主要终点中的“住院”和“死亡”成分后，就单纯的静脉和动脉血栓栓塞事件来看，事后探索分析显示利伐沙班具有显著的降低作用（P=0.025），这提示利伐沙班在这类患者中的血栓预防作用还是显著的。
03
研究执行
PREVENT-HD研究原计划入选约4000例患者，需要333例事件才能满足统计学需求，但实际上由于事件率远低于预期（3.2% vs. 8.5%）、COVID-19全球死亡和住院率大幅下降、出现德尔塔和奥密克戎变异株后COVID-19病例减少等因素的影响，很难达到预计的患者数量，于是研究者提前结束患者入选。这就使得该试验尚不足以得出结论性结果，仍需进一步研究。
但无论结果如何，MICHELLE研究和PREVENT-HD研究都为探索非住院的COVID-19患者血栓预防性治疗做出了积极贡献。从目前证据来看，较为支持COVID-19住院患者在出院后应用小剂量利伐沙班来改善VTE等临床结局，而对于门诊COVID-19患者预防性应用利伐沙班的效果仍有待进一步验证。此外，令人安心的是，无论是出院后还是门诊患者，利伐沙班治疗均未增加大出血风险，在安全性上与以往结果保持一致。
参考文献：
1. Gregory Piazza， et al. Rivaroxaban to Reduce the Risk of Major Venous and Arterial Thrombotic Events， Hospitalization and Death in Medically Ill Outpatients with Covid-19: Primary Results of the PREVENT-HD Randomized Clinical Trial. Presented at AHA 2022 meeting.
2. Ramacciotti E， et al. Lancet. 2022; 399(10319): 50-59.
3. Barnes GD， et al. J Thromb Thrombolysis. 2022; 54(2): 197-210.
专家简介
杨媛华 教授
首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科副主任，医学博士，主任医师，教授，博士生导师。中华医学会呼吸病学分会肺栓塞学组委员，北京医学会呼吸病学分会肺血管学组委员，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员，中国老年医学学会呼吸病学分会第一届委员会委员。北京健康科普专家。长期从事呼吸系统疾病及呼吸危重症的临床诊疗工作，自1998年以来主要从事肺栓塞的临床和基础研究工作。参与制定了中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症的诊断与治疗（草案）》和《内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议》。在肺栓塞领域获国家科技进步奖二等奖1项，北京市科学技术奖二等奖1项，中华医学科技奖二等奖1项。发表科研论文50余篇。主编《肺血栓栓塞症规范化诊治教程》，并参编《肺循环病学》《肺栓塞》《肺动脉高压》等多部专著。
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