肥厚型心肌病临床症状的非特异性和疾病表现的异质性给临床诊疗带来挑战，其诊治存在着较大的未满足的需求。在近期举行的2022年中国心血管健康大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院金玮教授分享了《肥厚型心肌病诊治新理念》的主题报告，对肥厚型心肌病的诊疗进展、特别是靶向新药进展进行了详细分析和总结。本刊特整理如下，欢迎广大医生同道交流学习。
肥厚型心肌病临床症状的非特异性和疾病表现的异质性给临床诊疗带来挑战，其诊治存在着较大的未满足的需求。在近期举行的2022年中国心血管健康大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院金玮教授分享了《肥厚型心肌病诊治新理念》的主题报告，对肥厚型心肌病的诊疗进展、特别是靶向新药进展进行了详细分析和总结。本刊特整理如下，欢迎广大医生同道交流学习。
精准诊断，循因论治
肥厚型心肌病（HCM）定义演变的背后，是对心室壁肥厚病因认识的深入，一系列的指南和共识反映出演变的过程。2011年美国指南、2014年欧洲指南、2017年中国指南中，HCM定义为原因不明、以左室肥厚为特征的心脏疾病，一般不伴有心室腔扩大，给临床诊治带来很大挑战。2020年AHA指南中，HCM定义缩窄，专指由于肌小节蛋白编码基因变异或遗传原因不明的、以左室肥厚为特征的心脏疾病。2022年中国指南中，采用窄义的肥厚型心肌病定义。目前，肥厚型心肌病的病因尚未完全明确，编码心肌肌小节相关蛋白的基因突变是主要原因，迄今已在至少8个编码心肌肌小节相关蛋白的基因中发现＞1500个与HCM发病相关的变异。
从基因突变到临床表现，尚有许多未知。由于致病甚因变异存在外显不全及与年龄依赖的表达，携带致病基因变异不一定出现临床表型，部分HCM患者可能携带复杂基因变异，发病更早，临床表型更重，预后更差；此外，仍有确达40%的HCM患者未检测到致病基因变异，通常发病较晚，临床表型相对较轻，提示可能有不同机制参与HCM发病。对肌球蛋白这一分子马达的研究，促进了对肥厚型心肌病的认识。过度活化的肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成导致心肌过度收缩、舒张受限、能量代谢异常。以肌小节功能异常为核心，HCM病理生理机制逐渐明确（图1）。
图1. HCM病理生理机制
全面评估，综合管理
实现HCM全面管理，诊断流程非常重要，也给临床实践带来很大的挑战，包括临床症状的非特异性、左室肥厚表型的异质性、心电图表现与其他疾病的相似性、心超技术医院和地区间差异大、心脏磁共振技术的可及性不足、基因检测的可及性及报告解读尚存疑问以及缺乏疾病针对性的治疗方案等。
多模态影像方式的有效结合，是明确病情的关键，其中，心电图可提供早期诊断、鉴别诊断的线索。基因检测是鉴别拟表型和家系评估的重要手段。对于所有确诊HCM患者，均应给予SCD风险评估。对于HCM患者，长期随访不能忽略，通过心电图和心超检查结合症状进行评估。
靶向治疗，崭露头角
HCM目前的治疗手段有限，目前的治疗方法是针对症状缓解，但并非针对肥厚型心肌病的病理生理学核心——-肌小节功能异常。在过去几十年中，新的治疗方法不断探索，包括新的手术方式、药物治疗和基因疗法。但针对不同作用机制的药物探索，鲜有获得临床验证。针对突变基因的靶向治疗仍在探索中，不同基因突变和临床表现的关系仍未阐明，针对基因突变的一些遗传学治疗方法，如人工心脏组织和诱导多能干细胞、基因修饰、一些新型药物如单链反义寡核苷酸（ASOs）、双链小干扰RNA、基于mRNAs和CRISPR的治疗，仍处于探索阶段。
靶向肥厚型心肌病核心病理生理机制的心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten，完成从实验室到临床之路，目前已完成EXPLORER-HCM III期双盲随机安慰剂对照试验，并在美国获批上市，今年已完成了中国HCM研究的入组，预计最快明年年底或后年可以进入中国市场。Mavacamten通过改善肌小节功能，改善HCM病例生理通路多个环节，针对HCM核心病理生理机制，逐步接近治疗目标。安全性方面，EXPLORER-HCM研究证实Mavacamten安全性良好。
小 结
肥厚型心肌病的病因尚未完全明确，编码心肌肌小节相关蛋白的基因突变是主要原因。以肌小节功能异常为核心，肥厚型心肌病的病理生理机制逐渐明确。肥厚型心肌病临床症状的非特异性和疾病表现的异质性给临床诊疗带来挑战，临床评估应结合症状，合理运用心电图、超声、磁共振等手段，同时考虑基因检测在鉴别拟表型和家系评估中的重要作用。肥厚型心肌病目前的治疗方法针对症状缓解。新的治疗方法包括所的手术方法、新的药物靶点以及基因治疗在不断探索。心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten，通过改善肌小节功能，改善HCM病理性理通路多个环节，获得临床验证，逐步接近肥厚型心肌病的治疗目标。
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