近日，新型非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮（可申达?）在我国成功上市进入医院，临床真正可及。非奈利酮是全球首个且目前唯一获批用于糖尿病相关慢性肾病的新型MRA，在我国的获批适应症为糖尿病相关慢性肾病成人患者[估算肾小球滤过率（eGFR）≥25~<75 ml/min/1.73m2，伴白蛋白尿]。
近日，新型非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮（可申达®）在我国成功上市进入医院，临床真正可及。非奈利酮是全球首个且目前唯一获批用于糖尿病相关慢性肾病的新型MRA，在我国的获批适应症为糖尿病相关慢性肾病成人患者[估算肾小球滤过率（eGFR）≥25~<75 ml/min/1.73m2，伴白蛋白尿]。
对心血管医生来说，糖尿病相关慢性肾病是临床常见的心血管高风险人群，也是亟需优化心血管风险管理的重点对象。糖尿病相关慢性肾病患者大多伴有心血管风险因素或心血管疾病，这类患者通常就诊于心血管科。为帮助广大心血管医生在临床实践中更好理解并运用这种治疗新手段，本刊特邀中山大学附属第一医院董吁钢教授对非奈利酮的心血管获益及指南推荐等新进展进行全面介绍。
专家简介
董吁钢 教授
中山大学附属第一医院心血管内科学科带头人，教授，主任医师，博士研究生导师。国家卫健委辅助循环实验室主任，中华医学会心血管病学分会代谢性心血管病学组副组长，中国生物医学工程学会体外反搏分会候任主任委员，中国心衰中心联盟执行主席，中国医师协会心血管内科医师分会常务委员兼心衰学组副组长，广东省医师协会心血管内科医师分会名誉主任委员，国家心血管专家委员会委员。《中华心力衰竭和心肌病杂志》副总编，《中华心血管病杂志》等8个杂志编委。
一、心血管高风险人群：
心血管科为何需高度关注糖尿病相关慢性肾病患者？
我国心血管疾病负担沉重，根据最新中国心血管健康与疾病报告，心血管病仍为我国居民死亡的首位原因[1]，防治面临巨大挑战。心血管疾病风险管理包括多重风险因素，糖尿病和慢性肾病（CKD）均为临床常见的心血管独立风险因素，两者共病不但进一步增加心血管事件发生及死亡风险，且心血管病与慢性肾病彼此互为因果，加速疾病进展。
流行病学研究显示，糖尿病相关慢性肾病患者心血管死亡率为单纯慢性肾病患者的6倍，为单纯糖尿病患者的3倍[2]。实际上，一半以上的糖尿病相关慢性肾病患者死于心血管并发症，远高于进展为终末期肾病的风险[3]。因此，糖尿病相关慢性肾病患者作为心血管高风险人群，无论是否已经合并心血管疾病，都有必要加强心血管风险管理。
心血管医生在面对这类患者时，需要考虑的不仅仅是心血管原发病的管理，还应针对其心血管风险因素（如糖尿病、慢性肾病）进行疾病综合管理，才能真正全面延缓疾病进展，改善心肾远期预后。然而，糖尿病相关慢性肾病的治疗长期以来一直充满挑战，即使患者已接受了充分的现有降尿蛋白和降糖治疗手段（RAS抑制剂±SGLT2i等），其心血管死亡及肾病进展的风险依然非常高，临床亟需新的治疗方法。非奈利酮的上市为心内科医生综合管理这类心血管高风险患者并进一步改善其心血管和肾脏预后提供了全新的手段。
二、心血管及肾脏获益明确：
非奈利酮可为糖尿病相关慢性肾病患者带来哪些心肾益处？
非奈利酮是目前唯一证实可为糖尿病相关慢性肾病患者带来心血管和肾脏双重获益的新型MRA。
01
心血管获益广泛且一致
关键性Ⅲ期临床试验（FIDELIO和FIGARO）以及这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究证实，在患者基线风险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量的RAS抑制剂）基础上，给予非奈利酮治疗仍可为糖尿病相关慢性肾病患者带来显著心血管获益，主要包括：
显著降低心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%[4-6]；
显著降低新发心衰风险达32%[7]；
显著降低心衰住院风险达22%[6]；
显著降低心血管死亡或心衰住院风险达21%[7]；
显著降低新发房颤/房扑风险达29%[8]；
心血管获益受众广泛：无论是否合并心血管病史，无论基线收缩压、血糖水平及肾功能状态如何，非奈利酮均表现出一致的心血管获益[6，7，9]。
02
同时带来肾脏获益，中国人群表现更佳
除心血管获益外，非奈利酮还可带来明确的肾脏获益，主要包括：
显著降低肾脏事件复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%、或肾病死亡）风险达23%[6]；
显著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）达32%[10]；
显著降低肾衰竭风险达16%[6]；
显著降低终末期肾病风险达20%[6]；
中国人群肾脏获益更佳：FIDELIO研究中国亚组数据显示，相比安慰剂组，非奈利酮组主要肾脏事件复合终点（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%、或肾病死亡）的相对风险显著降低达41%，预防肾脏复合终点事件发生的需治人数为8例（NNT=8），提示非奈利酮对中国人群显示出更明显的肾脏获益趋势[11]。
综上，现有充分循证证实，非奈利酮可显著改善糖尿病相关慢性肾病患者的心血管结局，同时延缓肾病进展。
三、指南高级别推荐：
心血管/内分泌/肾病等领域最新权威指南是如何推荐非奈利酮的？
基于高质量循证证实的明确心肾获益，2022年非奈利酮迅速被各大权威国际指南更新纳入，并获得高级别推荐。
在心血管领域，2022年美国心脏协会（AHA）《关于成人2型糖尿病患者心血管风险因素综合管理的科学声明》指出：非奈利酮是改善心血管及肾脏结局的关键新进展，并特别强调尽管该药目前主要由内科/内分泌医师处方，但鉴于其心血管获益，将来应提高其在心血管科处方和使用的机会[3]。这不仅从心血管领域指南文件的高度充分肯定了非奈利酮在心血管疾病防治中的重要地位，也提醒广大心血管医生应高度重视非奈利酮在心血管科的合理应用。
在内分泌领域，刚刚公布的2023美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准指南》在“心血管疾病与风险管理”以及“慢性肾病与风险管理”两个章节中，均将非奈利酮作为A级推荐用于糖尿病相关慢性肾病患者，以降低患者心血管事件风险、改善心血管结局，同时降低肾病进展风险。此外，对于伴蛋白尿的CKD患者，如存在心血管事件及CKD进展风险，ADA指南同样A级别推荐使用非甾体类MRA非奈利酮以降低患者CKD进展及心血管事件；且非奈利酮的用药推荐独立于其他药物，不受合并用药（如SGLT2i、GLP-1RA等）影响[12]。2022美国临床内分泌医师协会（AACE）《糖尿病管理临床实践指南》也将非奈利酮作为1A级推荐用于糖尿病相关慢性肾病患者[13]。
此外，2022改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南以及2022 ADA/KDIGO糖尿病慢性肾病管理联合共识均纳入非奈利酮，并推荐其用于治疗糖尿病相关慢性肾病患者[14，15]。在我国，《高血压肾病诊断和治疗中国专家共识（2022）》亦纳入非奈利酮，推荐用于高血压肾病患者，尤其是合并糖尿病及心脑血管病时[16]。
非奈利酮自2021年获美国FDA批准，随后陆续在欧盟、日本、中国等上市以来，广受国内外相关领域各大权威指南青睐，成为改善心血管风险以及慢性肾病管理的有力新手段。
四、非奈利酮未来领域探索：
非奈利酮可能在哪些领域继续开拓价值？
非奈利酮作为新型非甾体类MRA的代表药物，其在心血管领域的更多应用价值正在探索之中。对于射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF，EF 41%~49%）和射血分数保留的心衰（HFpEF，EF≥50%）患者而言，目前可用来改善心血管结局的药物治疗非常有限。目前证据显示非奈利酮表现出一定的治疗潜力。FIGARO研究纳入了571例（排除了NYHA Ⅱ~Ⅳ级HFrEF患者）基线伴心衰的患者，此研究预设的心衰二次分析显示，非奈利酮相比安慰剂可显著降低基线无心衰病史患者新发心衰风险达32%，显著降低总人群的心衰住院风险达30%，降低心血管死亡和总心衰住院风险达21%[7]。
目前，非奈利酮在HFmrEF和HFpEF人群中的大型Ⅲ期试验FINEARTS-HF（NCT04435626）正在进行中，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，将在超过5500例EF≥40%的心衰（NYHA Ⅱ~Ⅳ级）患者中评估非奈利酮在发病率和死亡率方面的结局，未来或有望为新型MRA治疗HFmrEF/HFpEF增加新的循证证据。
此外，高血压肾病等非糖尿病慢性肾病患者是否也能从非奈利酮中获益？正在进行的Ⅲ期试验FIND-CKD（NCT05047263）进行了相关探索。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究将纳入超过1500例非糖尿病慢性肾病患者（包括高血压肾病和慢性肾小球肾炎），旨在评估在标准治疗（RAS抑制剂最大耐受剂量）且风险因素控制良好的基础上，给予非奈利酮能否进一步提供肾脏保护和延缓肾病进展的获益，其结果值得期待。
原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压的常见病因，最佳药物治疗选择为MRA（目前临床应用主要为传统甾体类MRA如螺内酯）。鉴于新型非甾体类MRA具有对MR受体选择性更高、拮抗力更强、不良反应更少等优势，其在PA中的应用潜力也备受心血管医生所关注。期待今后能在PA人群中开展非奈利酮相关研究，探索其更多临床价值。
五、结语
糖尿病相关慢性肾病患者作为心血管高风险人群，亟需引起心血管医生的高度关注。非奈利酮可显著改善糖尿病相关慢性肾病患者的心血管结局，同时延缓肾病进展，已获得心血管等领域权威指南的高级别推荐。目前，非奈利酮在我国成功落地医院，临床真正可及，为心血管科医生改善糖尿病相关慢性肾病患者的心血管风险管理提供了有力新选择。目前，心血管相关临床试验仍在进行，期待以非奈利酮为代表的新型非甾体类MRA在心衰等更多心血管领域同样能有出色表现。
参考文献
1. 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国循环杂志. 2022; 37(6): 553-578.
2. Afkarian M， et al. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 302-308.
3. Joseph JJ， et al. Circulation. 2022; 145(9): e722-e759.
4. Bakris GL， et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
5. Pitt B， et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
6. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
7. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
8. Filippatos G， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 78(2): 142-152.
9. Filippatos G. Finerenone in mild to severe chronic kidney disease and type 2 diabetes: a FIDELITY subgroup analysis on heart failure outcomes. Presented at 2021AHA meeting.
10. Bakris L， et al. Presented at 2021ASN meeting.
11. Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022ASN. Poster: SA-PO273.
12. ADA. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl. 1): S5-S9 | https://doi.org/10.2337/dc23-SREV.
13. Blonde L， et al. Endocrine Practice. 2022; 28(10): 923-1049.
14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1-S127.
15. de Boer IH， et al. Diabetes Care. 2022; 45(12): 3075-3090.
16. 高血压肾病诊治中国专家共识组成员. 中华高血压杂志. 2022; 30(4): 307-317.
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