癌症和心力衰竭有共同的危险因素（如年龄、2型糖尿病、高血压、肥胖、酒精和吸烟）、病理生理学和遗传学机制。由于竞争性风险，心衰生存率的提高可能增加患者癌症发病风险。但心衰患者的癌症发病率是否随时间推移而增加尚不清楚。近期《欧洲心脏杂志》发表了一项纳入超过10万人的丹麦注册研究，分析了1997至2016年间心衰患者新发癌症的时间趋势。19年的随访结果显示，心衰患者的癌症发病率在心衰诊断后的1-6年内保持稳定，而心衰确诊后的长期生存率显著增加。
癌症和心力衰竭有共同的危险因素（如年龄、2型糖尿病、高血压、肥胖、酒精和吸烟）、病理生理学和遗传学机制。由于竞争性风险，心衰生存率的提高可能增加患者癌症发病风险。但心衰患者的癌症发病率是否随时间推移而增加尚不清楚。近期《欧洲心脏杂志》发表了一项纳入超过10万人的丹麦注册研究，分析了1997至2016年间心衰患者新发癌症的时间趋势。19年的随访结果显示，心衰患者的癌症发病率在心衰诊断后的1-6年内保持稳定，而心衰确诊后的长期生存率显著增加。
研究方法
索引日期（index date）定义为首次门诊或住院后确诊心衰后1年，以先者为准（ICD代码DI42、DI50、DJ81）。设置为心衰诊断后1年，目的是防止可能的监测偏倚。研究人群为丹麦全国注册数据中1997年1月1日至2016年12月31日期间103711例30-80岁首次确诊心衰的所有患者，且在索引日期时尚未离开丹麦（图1）。排除索引日期前10年内诊断癌症的患者，具体入排标准见图2。所有患者均有5年的潜在随访期。主要结果是任何类型的癌症（ICD编码DC00-DC96，不包括DC44非黑色素瘤皮肤癌），次要结果包括全因死亡。
图1. 研究设计
图2. 入排标准
所有患者从索引日期起随访至确诊癌症、死亡、移民或索引日期后5年，先者为准。多变量Cox比例风险模型根据性别、年份、缺血性心脏病（IHD）、慢性阻塞性肺病（COPD），以及袢利尿剂和抗糖尿病药物的使用进行校正，以评估与1997年癌症发病率相比，癌症发病率的年变化。使用Kaplan-Meier方法估计心衰患者5年累积全因死亡率，使用Aalen-Johansen方法估计心衰患者5年累积癌症发病率；计算1997-2016年期间因心血管（CVD）和非心血管疾病导致的5年死亡风险。在补充分析中，计算了癌症的5年发病率（事件/1000人-年）、10年癌症和死亡累积发生率，以及非心衰匹配人群癌症的5年发病率（事件/1000人-年）。
研究结果
基线特征
所有年份组的男性比例都较高，且男性比例随年份的推移而增加。同样，IHD和房颤患者，以及使用他汀、抗凝药物、β-受体阻滞剂、抗糖尿病药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂、ADP-受体抑制剂的患者比例，也随年份的推移而增加。而中位年龄随年份的推移而降低（表1）。
表1. 患者特征
癌症发病率和危险比
1997年和2016年癌症5年发病率分别为20.9和20.2每1000人-年（图3A）。类似地，当校正性别、年份、IHD、COPD、袢利尿剂和抗糖尿病药物的使用后，与1997年的5年HR相比，癌症的5年HR有小幅、非显著增加。1997年和2016间的HR没有显著差异（HR=1.09，图3B）。男性（图3B-E）和女性（图3C-F）也如此。无论哪个年龄段、是否合并IHD，癌症的最高发生率均出现在心衰确诊后的第1年（图4）。与<60岁的心衰患者相比，>60岁、伴或不伴有IHD的心衰患者具有更高的癌症发生风险。胃肠癌、肺癌和乳腺癌是随访期间最常见的癌症类型（图5）。
图3. 癌症5年发病率和危险比
图4. 根据年龄和ICD定义的组中根据心衰诊断时间的癌症发病率
图5. 1997-2016年期间，在索引日期后5年内发生的不同癌症类型数量
癌症和死亡风险
心衰患者5年的绝对癌症风险保持不变——1997-2001年：9.0%（8.9-9.0）；2002-2006年：9.0%（8.9-9.0）；2007-2011年：9.0%（8.9-9.0）；2012-2016年：9.0%（8.9-9.0）（图6）。心衰患者的5年累积生存率随年份的推移而增加——1997-2001年：55.9%（55.3-56.5）；2002-2006年：64.9%（64.3-65.6）；2007-2011年：70.4%（69.8-71.1）；2012-2016年：74.3%（73.8-74.7）（图7）。1997至2016年间，CVD的5年死亡风险大幅下降，而非CVD的5年死亡风险略有下降（图8）。
图6. 丹麦心衰患者患癌症的绝对风险
图7. 1997-2016年间丹麦心衰患者生存率的时间趋势
图8. 1997-2016年间，丹麦心衰患者CVD死亡和非CVD死亡的5年风险
与<60岁者相比，>60岁的心衰患者的绝对死亡风险差异更大。>60岁的心衰患者的10年绝对癌症风险[53.5%(53.1–53.8)]和死亡风险[15.6%(15.3–15.9)]比<60岁者更高[癌症发病率：24.9%(24.3–25.5)；死亡率：9.01%(8.63–9.38)]。年轻和年长患者5-10年的癌症发病率或死亡率没有显著变化。1997至2016年间，年龄和性别匹配的无心衰的丹麦患者的5年癌症发病率下降。
整体上，这项丹麦全国性的研究调查了1997至2016年间<80岁的心衰患者的癌症发病率的时间趋势。研究证实，心衰确诊后的患者长期生存率有了显著改善，令人欣慰的是，在同一时期观察到癌症发病率没有变化，说明无癌心衰患者的生存率增加（图9）。
图9. 心衰患者癌症发病率的时间趋势
研究结论和临床意义
本研究中，1997-2016年期间，未观察到<80岁、心衰确诊≥1年、既往10年未患癌症的丹麦心衰患者癌症发病率增加，而生存率随着时间推移而增加。无论哪个年龄组，心衰确诊后的第1年内，癌症发病风险都是最高的。心衰患者生存期趋势随着时间的推移而得到改善，而5年癌症发病风险则随着时间的推移而保持不变。
本研究具有如下临床意义。首先，由于癌症发病率稳定，心衰患者的生存率提高，心内科医生将更常遇到有癌症症状和确诊癌症的心衰患者；因此，在绝对数量上，确诊的癌症是新的挑战，CVD相关死亡的患者比例相应下降。第二，提示心内科医生应了解癌症症状，特别是对于高危老年患者。最后，根据研究数据，可推测<80岁、既往10年无癌症史的心衰患者的死因可能是CVD或感染，如肺炎或流感。知晓这一点，有助于改善未来心衰随机临床试验中的人群选择。
END
参考文献
Jonas Bruhn et al. Temporal trends in the incidence of malignancy in heart failure: a nationwide Danish study. Eur Heart J. 2023 Jan 24;ehac797. doi: 10.1093/eurheartj/ehac797.
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