经过几十年的应用与深入研究，目前临床对化疗药物相关的并发症有了更多的认识，并且有证据表明，癌症幸存者患心血管疾病的风险显著增加。蒽环类药物是一类可用于多瘤种的化疗药物，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案，特别是在乳腺癌和淋巴瘤的治疗中。蒽环类药物与剂量依赖性心脏毒性作用、充血性心力衰竭（CHF）和对生活质量的负面影响有关。然而在以人群为基础的研究中，对于蒽环类药物治疗后患CHF的长期累积发病率和风险因素尚不明确。近期，梅奥诊所的Carolyn M. Larsen等人发表了相关研究，本刊特整理如下。

 

研究方法

 

研究纳入了1985年1月~2010年12月间，经梅奥诊所癌症登记处及罗切斯特流行病学项目（REP）数据库，确诊为乳腺癌或淋巴瘤并接受化疗的奥姆斯特德成年居民（≥18岁）为病例组，同时排除在癌症确诊前已明确诊断心力衰竭的患者，但未排除具有心血管危险因素的参与者。并与奥姆斯特德当地无癌症病史的对照组进行年龄、性别、基线合并症（如冠状动脉疾病、糖尿病、高血压和肥胖）的匹配，对照组同样排除了已确诊CHF的参与者。最终实验组和对照组的入组比例为1:1.5。统计分析于2017年7月~2022年2月间进行。

 

研究结果

 

HF发病率

 

研究纳入2196人，其中病例组812人，对照组1384人。平均(SD)年龄为52.62（14.56）岁，1704名参与者（78%）为女性。病例组的中位随访时间为8.6（5.2-13.4）年，对照组为12.5（8.7-17.5）年。与对照组相比，癌症患者的吸烟史（347例[43%] vs 284例[21%] ; P<0.001）和冠状动脉疾病（42例[5%] vs 25例 [2%]；P<0.001）较高。（表1）

 

表1 两组患者的基线特征

 

总体而言，即使调整了年龄、性别、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症、肥胖和吸烟状况（HR 2.86[95%CI 1.90-4.32]；P<0.001），与对照组相比，癌症患者发生CHF的风险更高，CHF风险从随访第1年开始（12名参与者发生CHF），即使排除第1年的事件，也会随着时间的推移而持续增加（校正后HR 2.41[95% CI 1.56-3.76]；P<0.001）。（图1）

 

图1 两组CHF累积发病率

 

调整相同变量后，接受蒽环类药物治疗的癌症患者的CHF风险更高（HR 3.25[95%CI 2.11-5.00]；P<0.001），未接受蒽环类药物治疗的癌症患者CHF风险降低、且与对照组无统计学差异（HR 1.78[95%CI 0.83-3.81] ; P=0.14）。（图2）

 

图2 应用蒽环类药物治疗时CHF的累积发病率

 

在随访1年（1.81% vs 0.09%）、5年（2.91% vs 0.79%）、10年（5.36% vs 1.74%）、15年（7.42% vs 3.18%）和20年（10.75% vs 4.98%），观察到接受蒽环类药物治疗的患者累积发病率高于对照组（P<0.001）。

 

此外，尽管蒽环类药物治疗相关的CHF风险有所增加，但没有证据表明CHF风险随药物剂量的增加而提升。与接受蒽环类药物剂量＜180 mg/m²的患者相比，接受剂量为180-250 mg/m²的患者（HR 0.54[95%CI 0.19-1.51]）或剂量＞250 mg/m²（HR 1.23[95%CI 0.52-2.91]）的患者发生CHF的风险无显著差异。

 

乳腺癌和淋巴瘤患者HF的风险因素分析

 

在诊断时，年龄是与CHF相关的独立危险因素（HR/10年 2.77[95%CI 1.99-3.86] ; P<0.001），其他合并症与发生CHF的风险无独立相关性。

 

使用β受体阻滞剂（HR 1.65[95%CI 0.73-3.74] ; P=0.23）、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（HR 1.31[95%CI 0.57-2.99 ] ; P=0.53）或他汀类药物（HR 0.59[95%CI 0.23-1.52]；P=0.27）的基线心血管治疗未观察到差异。

 

此外，胸部和纵隔的放射治疗对CHF有保护作用，呈负相关（校正后HR 0.32 ; 95%CI  0.13-0.74）。

 

研究讨论

 

该病例对照研究是首次以人群为基础，旨在评估使用蒽环类药物后乳腺癌或淋巴瘤患者发生CHF的长期预后。研究发现，癌症患者的CHF风险是无癌症史患者的近3倍，并且在接受蒽环类药物治疗的患者中风险最大，未接受蒽环类药物治疗的癌症患者CHF风险并不显著。

 

研究的长期随访数据表明，一些接受蒽环类药物治疗的癌症患者在癌症诊断数十年后，CHF的风险仍然持续增加。而年龄是癌症患者CHF的独立危险因素。因此这类患者应定期进行临床随访，以筛查和修正共存的心血管危险因素(如糖尿病、高血压、高脂血症、体重指数、吸烟和久坐的生活方式)，并评估CHF的早期体征和症状。

 

目前关于蒽环类药物化疗期间和化疗后心脏监测的专家共识，推荐心脏毒性效应风险评估方法（对低、中、高风险患者进行分类）。心力衰竭协会(Heart Failure Association，HFA )、欧洲心血管影像协会(European Association of Cardiovascular Imaging，EACVI )和欧洲心脏病学会(European Society of cardiology，ESC )的心脏肿瘤学会，均推荐在基线时进行超声心动图监测，在完成累积剂量250 mg/m2多柔比星或等效剂量后、以及治疗结束后12个月进行超声心动图检查。对于高危患者，I类推荐每2个周期和治疗后3个月进行一次超声心动图检查。如果使用较高剂量的蒽环类药物，患者每增加50 mg/m2至100 mg/m2的多柔比星，应考虑进行超声心动图检查。此外，指南强调对低中危患者随访5年后重新评估；而高危组应在12个月随访后每年进行一次重新评估、持续2或3年，然后每隔3~5年进行一次评估。

 

研究的局限性在于研究人群缺乏种族和民族多样性，限制了研究的普遍性，个体的随访时间因参与者离开当地而受限。此外使用的不同蒽环类导致的CHF分类仍需进一步的研究。

 

END

 

参考文献：

 

Larsen C M， Arango M G， Dasari H， et al. Association of Anthracycline With Heart Failure in Patients Treated for Breast Cancer or Lymphoma， 1985-2010[J]. JAMA Network Open， 2023， 6(2): e2254669-e2254669.

 

 

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