心力衰竭（HF）住院期间和之后的一段时间内，患者死亡和再住院的风险升高。心衰患者早期采用指南指导的药物治疗（GDMTs）对降低死亡率、防止再住院和改善生活质量至关重要。在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中进行的临床试验表明，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲/缬沙坦和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）的新型GDMT，对减少心血管死亡和/或因心衰住院（hHF）有强大的获益。目前欧美HF指南建议在HFrEF诊断后早期启动多个GDMT，并对其中部分药物上调剂量，但往往没有得到充分执行。了解GDMT的使用对改善临床实践至关重要，但这方面的真实世界数据很少。近期JACC：Heart Failure杂志发表的EVOLUTION HF研究，通过当代真实世界队列，描述日本、瑞典和美国患者hHF后GDMT的开始、调量和停药等使用情况，旨在为hHF后患者更科学合理的使用GDMT提供参考和见解。
心力衰竭（HF）住院期间和之后的一段时间内，患者死亡和再住院的风险升高。心衰患者早期采用指南指导的药物治疗（GDMTs）对降低死亡率、防止再住院和改善生活质量至关重要。在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中进行的临床试验表明，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲/缬沙坦和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）的新型GDMT，对减少心血管死亡和/或因心衰住院（hHF）有强大的获益。目前欧美HF指南建议在HFrEF诊断后早期启动多个GDMT，并对其中部分药物上调剂量，但往往没有得到充分执行。了解GDMT的使用对改善临床实践至关重要，但这方面的真实世界数据很少。近期JACC：Heart Failure杂志发表的EVOLUTION HF研究，通过当代真实世界队列，描述日本、瑞典和美国患者hHF后GDMT的开始、调量和停药等使用情况，旨在为hHF后患者更科学合理的使用GDMT提供参考和见解。
研究方法
EVOLUTION HF是一项多国、观察性、纵向队列研究，纳入在日本、瑞典和美国数据库中持续存在至少12个月、有hHF记录并在住院期间或出院后12个月内新使用GDMT的成人心衰受试者（中央图示、图1A）。“新使用”定义为间隔超过12个月后重新使用GDMT。索引日期定义为任何新GDMT开始使用的日期，在该日期后的12个月内评估GDMT的使用。在hHF期间开始新使用GDMT的患者，索引日期为出院日期。
中央图示：日本、瑞典和美国hHF后患者新使用GDMT的情况
图1. 研究设计
GDMT包括1）SGLT2i达格列净（研究开始时唯一获批的SGLT2i药物）、2）ARNI类药物沙库巴曲/缬沙坦、3）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、4）β受体阻滞剂（BB）和5）盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）4种。研究期涵盖了达格列净获批用于HFrEF后的第1个整月（日本：2020年12月；瑞典：2020年12月；美国：2020年6月）直至数据库的最近更新日期（日本：2022年2月；瑞典：2022年3月；美国：2021年9月）。随访期（图1B）定义为从索引日期到数据提取日期或患者死亡。
GDMT启动时间方面，新使用1种以上药物的患者，如果在不同日期开始使用4种GDMT中的任何一种，则可能有几个索引日期；因此同一患者在研究期间新使用超过1种GDMT则可能会被考虑多次。在索引日期之前的12个月回顾期内（基线期）也提取了所有患者的数据（图1B）。
GDMT调量和停药分析方面，仅考虑出院后的剂量优化。此外，各国只考虑每个类别中最常用的GDMT，并根据当地指南考虑起始剂量和目标剂量。目标剂量定义为≥当地指南推荐剂量的100%，中等剂量为推荐剂量的50%-99%，低剂量为<推荐剂量的50%。所有GDMT的剂量类别定义一致，MRA除外，MRA的指导起始剂量（日本为12.5 mg，瑞典和美国为25 mg）划分为中等剂量。达格列净不需要增加剂量，但将指南推荐的10 mg作为目标剂量，以区别于可能用于非心衰适应证的5mg剂量。报告了开始、目标、中等和低剂量以及停用每种药物的患者比例；分析了不同亚组（年龄、性别、有无糖尿病、有无急性肾损伤AKI）的用药情况。
使用Kaplan-Meier方法计算hHF出院后开始使用GDMT患者的累积百分比。对开始使用新型GDMT（达格列净或沙库巴曲/缬沙坦）的患者和开始使用其他GDMT（ACEI/ARB、BB或MRA）的患者分别进行分析。
研究结果
基线特征
总体上，266589例（日本 130243、瑞典 26394和美国 109952例）受试者在hHF出院后12个月内开始使用至少1种GDMT（表1）。日本患者的hHF时长明显长于瑞典和美国。3国中开始使用新型GDMT（达格列净、沙库巴曲/缬沙坦）的患者比开始使用其他GDMT的患者更年轻，女性比例明显更低。
表1.患者基线特征
最常见的共病是房颤、肾脏疾病、糖尿病和缺血性心脏病，在新型GDMT的使用者中比在其他GDMT使用者中更常见。37.3%-47.5%的美国患者在12个月的基线期内有AKI病史记录，而日本和瑞典低得多（分别为2.4%-3.4%和4.9%-7.6%）。
事件性HF诊断后GDMT的启动时间
从首次确诊HF到新使用GDMT的中位时间，新型GDMT（达格列净、沙库巴曲/缬沙坦）明显延迟于其他GDMT：日本为229和352天（新型）vs. 13-34天（其他）；瑞典为347和212天（新型） vs. 11-71天（其他），美国为938和679天（新型） vs. 560-658天（其他）（表1）。
最近一次hHF后的GDMT启动时间
从hHF到新使用GDMT的平均时间，新型GDMT（达格列净、沙库巴曲/缬沙坦）比其他GDMT更长：日本为39和44天 vs. 12-13天，瑞典为44和33天 vs. 22-31天，美国为33和19天 vs. 18-24天。hHF出院后30天和100天内启动GDMT的患者累积比例，在开始新型GDMT的患者中低于开始其他GDMT的患者（中央图示、图2、表1）。在日本，出院后第30天，分别有74.6%和72.7%的患者开始使用达格列净或沙库巴曲/缬沙坦，使用其他GDMT的比例为91.2%-92.2%；在瑞典，相应数据为54.9%和59.5% vs. 72.9%-85.2%，在美国，相应为37.3%和62.0% vs. 73.7%-80.4%。
图2.hHF后开始使用GDMT的患者的累积比例
治疗过程中启用GDMT的情况
在开始使用新型GDMT时，大部分患者已经使用了1种或以上的GDMT，使用其他3种GDMT的情况很常见（图3，表1）。3国开始使用沙库巴曲/缬沙坦的患者中，已使用BB、ACEI/ARB、MRA的人群比例分别为80.0%-96.5%、63.1%-81.8%和44.1%-74.6%；开始使用达格列净的患者中，相应比例分别为75.8%-95.6%、67.8%-80.0%和48.2%-72.2%。袢利尿剂和硝酸盐的使用在这3个国家也很普遍（表1）。
图3. 开始使用新型GDMT时已用其他3类GDMT的患者比例
GDMT的调量和停药
对每个国家每个类别中最常用的GDMT的使用受试者进行了GDMT调量和停药评估，共纳入104022例患者。在12个月的随访期间，发现3国患者在ACEI/ARB、BB、MRA和沙库巴曲/缬沙坦的使用中，常见用量不足/用量缓慢增加、剂量达标率低和早期停用的情况（图4）。在日本、瑞典和美国开始服用沙库巴曲/缬沙坦的患者中，分别有26.6%、14.7%和40.3%停药12个月，分别有20.3%、44.4%和12.6%达到目标剂量。在开始使用ACEI的患者中，日本、瑞典和美国分别有10.2%、5.4%和3.1%在12个月后转用沙库巴曲/缬沙坦；开始使用ARB的患者出现同类转用的比例分别为6.1%、3.3%和5.3%；开始使用ACEI的患者中，分别有1.2%、0.9%和2.9%在随访期间转用ARB，从ARB转用ACEI的相应估计值分别为0.4%、2.6%和3.1%。
图4. hHF后新使用GDMT的患者最常用的GDMT的剂量达标和停药情况
达格列净方面，3国分别有70.9%、83.6%和46.5%的患者在用药后12个月达到目标剂量。在日本和瑞典，与其他GDMT相比，达格列净的停药率更低（分别为24.4% vs. 26.6% vs. 68.9%；16.4% vs. 14.1% vs. 27.5%。在美国则相反，达格列净停药率为53.5%，而其他GDMT的停药率范围为35.1%-47.2%。美国所有的GDMT停药率均高于日本和瑞典。汇总3国数据，达格列净的停药率（23.5%）低于所有其他GDMT（BB：25.2%-MRA：42.2%，中央图示、图5）。对于需要上调剂量的GDMT，12个月时达到目标剂量的患者比例从MRA的5.1%到沙库巴曲/缬沙坦的28.2%不等。使用达格列净的患者中，75.7%在12个月时达到目标剂量。
图5. hHF后新使用GDMT的患者最常用的GDMT的剂量达标和停药情况（3国汇总数据）
亚组分析
有肾脏疾病的患者从首次确诊HF到开始使用GDMT的中位时间均比无肾脏疾病的患者长（图6），无论哪种GMDT。糖尿病患者从首次确诊HF到开始使用GDMT的中位时间通常也比非糖尿病患者长，但日本患者开始服用达格列净的情况则相反。在日本和瑞典，男性从首次确诊HF到启用GDMT的中位时间比女性长。在美国，对于所有GDMT，女性从首次确诊HF到启用GDMT的中位时间比男性长，而达格列净则相反。
图6. hHF后新使用GDMT的患者亚组中，从首次HF诊断到GDMT启动的中位时间
对于开始使用达格列净、沙库巴曲/缬沙坦、ACEI/ARB的患者，女性的停药率较高，而达到目标剂量的比例较低。在伴/不伴有2型糖尿病与伴/不伴有AKI的患者中观察到类似的结果。＜70岁者与≥70岁者在停药和达到目标剂量方面的差异很小，提示年龄对于用药耐受性影响很小。
研究结论与启示
在日本、瑞典和美国，hHF后新型GDMT的启动时间明显延迟于其他GDMT。新型GDMT开始时间的延迟在伴有肾脏疾病和/或糖尿病等合并症的高危患者中更为明显。对于需要增加用量的GDMT，少有患者在开始治疗后的12个月内实现剂量达标，很多人停止了治疗。相反，达格列净与相对较低的停药率相关。这些结果表明，迫切需要早期使用新型GDMT来改善患者的预后。
参考文献
Gianluigi Savarese et al. Heart Failure Drug Treatment-Inertia， Titration， and Discontinuation：A Multinational Observational Study （EVOLUTION HF）. JACC Heart Failure. 2023 Jan;11（1）：1-14. doi：10.1016/j.jchf.2022.08.009. Epub 2022 Sep 7.
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