编者按：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成为全球死亡的首要原因，血脂异常是最重要的危险因素之一。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标之后仍存在较高的心血管剩余风险，高甘油三酯血症（HTG）与动脉粥样硬化密切相关，是心血管剩余风险的主要危险因素之一。HTG是致动脉粥样硬化的富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）颗粒增多的标志，提示动脉粥样硬化风险显著增加，与心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中、全因死亡密切相关，且这种相关性独立于LDL-C水平。中国人群中HTG患病率尤其更高，且呈上升趋势。新近发表的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》指出，轻中度HTG的首要风险是ASCVD，重度HTG除需关注ASCVD风险外，更需关注急性胰腺炎风险[1]。

近日，Lipids in Health and Disease杂志发表了原研二十碳五烯酸乙酯（IPE）首个在中国人群中进行的大样本多中心Ⅲ期临床试验结果，该研究旨在评估IPE在中国重度HTG人群的安全性和有效性，研究结果与国外重度HTG人群中的MARINE研究一致[2]。《国际循环》特邀该研究的第一作者、复旦大学附属中山医院王箴教授，对研究设计、重要结果及临床意义进行解读，并围绕未来血脂靶点发展方向等话题展开深入探讨。

https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-023-01838-8

1、研究设计：3大亮点

1、本研究试验组采用的药物是IPE（唯思沛®）

IPE为乙酯化的二十碳五烯酸（EPA），是一种高纯度ω-3脂肪酸（EPA含量>96%）。与很多已上市的混合型ω-3脂肪酸药物不同，IPE只含EPA、不含二十二碳六烯酸（DHA），其在吸收过程中被去酯化为活性代谢物EPA而发挥作用。

2、研究设计与MARINE研究基本一致

这项研究同样入选重度HTG患者，符合条件的受试者是18岁以上、TG水平在5.6 mmol/L～22.6 mmol/L之间的人群，研究过程中根据病情可同时服用他汀类药物和依折麦布。研究目的是评估IPE用于中国重度HTG患者的疗效与安全性。

3、研究设计了2个剂量组

将符合纳入标准的患者分为3组，监测一周后随机分配至4 g/d IPE组、2 g/d IPE组和安慰剂组。既往日本EPA脂质干预研究（JELIS）显示在他汀类药物基础上联合高纯度EPA可显著降低ASCVD风险，研究中的EPA用量为1.8 g/d[3]。考虑到同样为亚洲人群，本研究设计了2 g/d与4 g/d两个剂量组（图1）[2]，以便观察研究结果。

2、主要结果：IPE可显著降低TG

中国人群中开展的这项III期研究结果与在国外人群中进行的研究结果基本一致。本研究结果显示IPE（4 g/d剂量组）使组内TG水平较基线平均降低28.4%，且不升高LDL-C水平（表1）[2]。MARINE研究表明，与安慰剂相比，4 g/d IPE使组内TG浓度降低了26.6%，且不升高LDL-C水平[4]。本研究与MARINE研究入选的均为重度HTG人群，基线TG水平类似，TG降幅一致，耐受性良好，无严重不良事件发生。

3、重要发现：IPE亦可显著降低非HDL-C、VLDL和VLDL-TG等血脂指标

LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）、极低密度脂蛋白（VLDL）和VLDL-TG均是具有重要临床意义的血脂指标。LDL-C是首要降脂靶点，目前相关研究充分、药物云集。非HDL-C是近年来被广泛关注的降脂靶点，在LDL-C达标时，非HDL-C升高主要为TRL及其残粒中胆固醇升高所致。本研究纳入非HDL-C、VLDL和VLDL-TG指标作为次要终点，旨在全面评估IPE对TG之外其他靶点的作用。

研究发现IPE除降低TG水平外，还降低了其他TG相关血脂靶点水平（图2）[2]。TRL可以直接参与动脉粥样硬化的形成，其颗粒增多提示动脉粥样硬化风险显著增加。IPE可以广泛地降低TG水平和TG相关血脂靶点，提示了IPE降低ASCVD风险的可能作用机制。

注：***：P<0.001；NS：两组之间的差异无统计学意义

4、临床意义：IPE用于降低ASCVD风险，更加贴合指南推荐

对数项获得阳性结果的ω-3脂肪酸药物研究进行分析后可以发现，用药后高EPA水平是获益的关键，而高纯度IPE制剂可以使EPA水平显著增高。目前临床上可选用贝特类药物、处方级ω-3脂肪酸和烟酸类药物等来治疗HTG，但除REDUCE-IT研究外，目前尚缺乏降TG药物改善心血管预后的直接研究证据。

最新发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》强调，针对TG≥1.7 mmol/L需要降低ASCVD风险的HTG，应考虑在LDL-C治疗基础上加用IPE（图3）[1]。IPE的获益与EPA的抗氧化、抗炎、稳定细胞膜、改善内皮损伤、抗血小板聚集等多效性有关。

5、未来探索：HTG管理领域前景广阔

基于我国庞大的HTG人群，HTG是有潜力且非常重要的研究方向。刚刚发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》也体现了学界对TG的重视。共识汇集了国内外数据，对于LDL-C达标后TG仍然增高的HTG和重度HTG患者，推荐使用IPE以降低ASCVD风险。

TG参与动脉粥样硬化的机制复杂，涉及的脂蛋白颗粒较多，还需要在基础研究方面进一步探索。数据显示，REDUCE-IT研究中的主要不良心血管事件（MACE）降低25%，但是TG下降幅度不能完全解释心血管的获益[5]，因此可能还存在其他机制，例如抗炎、抗栓、改善内皮功能等作用机制。如何将整个证据链串联、阐明其机制，也是未来研究需要重点思考和探索的方向。

HTG是临床常见的血脂异常，轻中度升高的首要风险是ASCVD，重度升高还与急性胰腺炎、超重/肥胖、胰岛素抵抗/2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和慢性肾脏病（CKD）等有关。期待广大心血管同仁共同关注HTG人群，合理使用指南，进一步降低患者的心血管剩余风险，改善患者长期预后。

参考文献：

[1] 高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识工作组. 高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识. 中国循环杂志.2023；38(6):621-633. DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2023.06.003.

[2] Wang Z， Zhang X， Qu Y， et al. Icosapent ethyl therapy for very high triglyceride levels: a 12-week， multi-center， placebo-controlled， randomized， double-blinded， phase III clinical trial in China. Lipids Health Dis. 2023 Jun 10;22(1):71. DOI: 10.1186/s12944-023-01838-8.

[3] Yokoyama M， Origasa H， Matsuzaki M， et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label， blinded endpoint analysis. Lancet， 2007， 369(9567):1090-1098. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60527-3.

[4] Bays HE， Ballantyne CM， Kastelein JJ， et al. Eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR101) therapy in patients with very high triglyceride levels (from the Multi-center， plAcebo-controlled， Randomized， double-blINd， 12-week study with an open-label Extension [MARINE] trial). Am J Cardiol. 2011;108:682–90. DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.04.015.

[5] Bhatt DL， Steg PG， Miller M， et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med， 2019， 380(1):11-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1812792.

专家简介

王箴教授

复旦大学附属中山医院

心内科 副主任医师

2002年毕业于复旦大学医学院，获硕士学位。2009年获得德国DUISBURG-ESSEN大学医学博士学位。

临床研究方向为血脂异常、冠心病、高血压和心力衰竭等心脏疾病的药物治疗。以第一作者在国内外SCI期刊和核心期刊发表论文数篇，并参与多本专业论著、译本和教材的编写，同时也参与了多本科普读物的编写。