近日，国际顶级学术期刊Circulation Research（IF=20.1；5年IF=22.4）在线发表了中南大学湘雅二医院周胜华教授团队的原创研究论文，旨在探索高血压靶器官损伤及残余风险增加的病理生理机制以及有效干预靶点，证实T细胞豆荚蛋白（LGMN）特异性敲除可促进Treg细胞的分化及功能，改善高血压导致靶器官损伤。中南大学湘雅二医院心内科周胜华教授为本文通讯作者，中南大学湘雅二医院心内科何玉虎副研究员为本文第一作者及共同通讯作者。

研究背景

高血压是全球心血管疾病发病率和死亡率逐年增加的主要原因，也是慢性肾脏疾病、卒中、冠心病和心力衰竭的主要风险因素。原发性高血压的确切机制目前仍知之甚少。流行病学长期随访的研究报告发现，即使高血压患者对降压治疗反应良好，血压平稳控制，他们的心血管风险仍显著高于相同水平血压的健康人群。说明现有的降压药物尚不能完全达到既降压又充分有效保护靶器官的作用，提示尽管血压控制良好，但高血压相关靶器官损伤依然持续。寻找阐明高血压相关靶器官损伤的病理生理机制将为高血压靶器官损害的治疗提供实验证据和方向。近年来，T细胞相关免疫和炎症在高血压及其靶器官损伤中作用机制越来越受到重视，成为该领域的前沿热点之一。

研究方法

分离健康受试者及高血压患者外周血CD4+T细胞进行基因表达及蛋白电泳分析；构建T细胞特异性LGMN敲除小鼠并建立Ang II或DOCA/Salt诱导的小鼠高血压模型；通过蛋白组学、流式细胞术及Treg体外功能抑制及体内过继转移解析T细胞LGMN参与高血压靶器官损伤具体机制。

研究结果

为解决高血压带来的靶器官损伤及相应的心血管残余风险增加这一难题，周胜华教授团队首先分离了健康人群及未控制高血压及高血压控制良好患者的外周血CD4+T细胞，检测发现CD4+T细胞LGMN在高血压患者显著升高，且其表达量与高血压患者人群的心血管事件残余风险显著相关(图1)。

紧接着，团队构建T细胞LGMN特异性敲除小鼠，构建以RAAS系统激活为特征的血管紧张素II诱导的高血压模型及盐敏感特征的DOCA/Salt诱导的高血压模型，发现CD4+T细胞特异性LGMN敲除可显著降低两种动物模型的小鼠血压及相应血管和肾脏的靶器官损伤（图2-3）。

机制上，通过蛋白组学及生物信息学分析，发现LGMN缺失通过上调TRAF6蛋白表达促进TRAF6-NF-kappa B信号通路激活进而促进Treg细胞的免疫调节功能来改善高血压及相应靶器官损伤（图4）。

进一步，该研究首次发现了TRAF6为分子伴侣介导的自噬底物，LGMN敲除可阻断分子伴侣自噬介导的TRAF6降解（图5）。

重要的是，单独使用经典抗高血压药物氯沙坦仅轻度减轻盐敏感小鼠模型高血压及相关靶器官损伤，而氯沙坦联合LGMN敲除Treg细胞过继转移可显著逆转DOCA/Salt诱导的血压升高及相应靶器官损伤（图6），表明在临床常规药物治疗下，靶向T细胞LGMN可对高血压靶器官损伤带来额外获益。

研究结论

总之，本研究从临床问题出发，以临床高血压人群为研究对象，发现高血压患者CD4+T细胞LGMN高表达与其靶器官损伤及心血管事件残余风险增加具有显著的相关性。在此基础上，通过构建T细胞LGMN特异性敲除小鼠及多种高血压模型，利用多种分子生物学手段详细阐明了高血压靶器官损伤及高血压患者心血管残余风险增加的分子机制及潜在干预靶点（图7），具有重要的临床转化意义和价值，将为未来高血压领域靶向免疫及炎症治疗提供新的视角和思路。

专家简介

周胜华教授

我国知名介入心脏病学专家，中南大学“湘雅名医”，第三届“国之名医，优秀风范“荣誉获得者。现任中南大学湘雅二医院心血管内科主任、主任医师、博士生导师、湖南省心血管病医院（中心）主任、湖南省心血管病介入治疗中心主任、湖南省临床介入治疗质量控制中心主任、湖南省心血管疾病现代医疗技术研究中心主任。

中华医学会心血管病学分会第十一届常务委员兼副秘书长，中国医师协会心力衰竭分会副主任委员，湖南省心血管病学委员会主任委员，中华医学会心电生理和起搏学会常务委员，中国医师协会心血管内科医师分会常务委员，中国生物医学工程学会心律分会常务委员、中国心律学会常务理事。

卫生部有突出贡献中青年专家、“卫生部优秀青年科技人才”、国家心血管病介入诊疗质量控制专家、国家心血管病中心专家组成员、享受国务院特殊津贴、湖南省学科领军人才。

近年主持国家自然科学基金原创探索计划项目1项、面上项目4项，美国中华医学基金会项目1项，卫生部重点部属医院临床学科重点项目1项，近年以通讯作者在NEJM、Lancet等顶级期刊发表SCI论文70余篇；获省科技进步奖8项；参编英文介入心脏病学专著2部。