编者按：当地时间2023年6月25日上午，在第83届美国糖尿病协会科学年会（ADA2023）上，历史最为悠久、含金量最高的重磅奖项——Banting科学成就奖授予Matthias H. Tschöp博士。受饱腹感激素瘦素发现的启发，Tschöp博士致力于寻找肥胖治疗方法，开创了一系列单分子疗法，同时激活两个或更多激素受体，包括GIP、GLP-1和胰高糖素受体的激动剂，其中多个代表药物正在临床试验中取得进展。在颁奖典礼上，ADA医学与科学主席Rodica Busui博士首先发表主题演讲。之后，Tschöp博士以“克服肥胖——多受体药物的发现”介绍了他的研发之路。《国际糖尿病》记者在ADA现场有幸采访了Tschöp博士，一起来看看他的成就吧！

《国际糖尿病》：

首先祝贺您获得2023年ADA Banting科学成就奖。您在糖尿病和肥胖研究领域获得了开创性发现。您之所以关注抗肥胖药物相关研究，原因是什么？肥胖对于人类尤其糖尿病患者的健康来说，产生了怎样的威胁？减重又会带来哪些获益？

Matthias H. Tschöp博士:

谢谢你！这里包含了很多问题。我想说的是，当我还是一名年轻医生时，见过很多患有肥胖症和糖尿病的患者。我当时在德国慕尼黑大学医院的内分泌科工作，那是30年前的事了。对于这些患者，当时只能告诉他们减少热量摄入、多活动、多锻炼。肥胖已经存在数千年，但它从未在社会层面或流行病学层面真正被重视过。所以，我真的很想将职业生涯奉献给发现新的药物，将它们提供给患者来控制体重，克服肥胖和预防2型糖尿病。然而，当时并没有能够降低体重的药物，人们对其也知之甚少。但这也是一个令人兴奋的科学进步开始出现的时期，其中之一就是1994年瘦素的发现，洛克菲勒大学Jeff Friedman博士发现有一种叫做瘦素的激素可以调节体重。对我来说，那是唤醒我的信号。我决定进行研究，试图找出瘦素的作用，并探寻是否有其他类似瘦素的信号，以及能否将这些身体信号转化为治疗肥胖的新药、原因是什么、能发挥什么作用。

关于肥胖的影响，首先，我们很清楚，它是2型糖尿病的主要诱因，如果没有肥胖的大流行，我们就不会看到当今糖尿病的大流行。其次，肥胖至少是一个风险因素，或者我甚至会说它是一种疾病，会带来很多并发症和不良后果，包括增加肿瘤和癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和其他疾病的发生风险。如果我们能够控制体重，克服肥胖，这将给人类带来巨大的好处。

《国际糖尿病》：

对于大多数肥胖患者来说，饮食和生活方式改变是必要的，但不足以持续减重；减重手术效果显著，但对大部分人群不切实际。抗肥胖药物成为大多数患者的治疗选择。请您简要回顾，抗肥胖药物治疗经历了怎样漫长而曲折的历史？

Matthias H. Tschöp博士:

正如我刚才提到的，30年前，什么都没有。即使在20年前，也无法想象有治疗方法可以帮助肥胖患者降低体重达10%、15%或20%。但随着更多的研究进展和科学发现给我们带来更多新的见解，世界开始变得不同。从很多方面来说，我们发现的双重和三重肠道激素激动剂，即一种能够激活多个受体信号的组合起到了重要作用。你可能听说过tirzepatide（Mounjaro），这是双重激动剂的一个例子，是我们发现的一类药物。现在我们知道，它在临床上能够使患者体重降低20%~25%，这已经接近于胃旁路手术等减重手术所能达到的效果。

当然，还有很多事情要做。我们必须更好地理解其中的机制。有很多这样的药物问世，需要进行大量研究。我们需要找出哪些患者从哪种药物中获益最多，因为患者存在个体差异。比如，一些患者面临更多的脂肪肝问题；有些人不得不与饥饿作斗争；还有人存在胰岛素抵抗和2型糖尿病的问题。那么，针对合适的患者亚群，这些新药应该如何正确使用呢？这是我们未来必须应对的挑战。但这是一个激动人心的时刻，因为这是第一次，基于这些双重和三重肠道激素药物，在不进行手术的情况下，可以基本达到胃旁路手术带来的减重效果，是史无前例的。当然，在本届ADA年会上，我们也可以看到更多相关新数据。

《国际糖尿病》：

抗肥胖药物治疗发展面临的挑战是什么？其中，安全实现最大程度减重是所有减重药物治疗优先考虑的问题，尤其是心血管安全性，这方面存在怎样的挑战？

Matthias H. Tschöp博士:

正如你所说，副作用是一个重要的考虑因素。肥胖是一种会带来很多风险和不良结局的疾病，包括会导致糖尿病。它不像癌症那样，癌症患者可以且不得不忍受药物治疗带来的严重副作用，但减重药物不应该有任何严重的副作用。当然，这是一个更大的挑战，因为减重治疗的窗口更窄——想要减重效果强，又不想有任何副作用，需要保证治疗的安全性。

我们相信大脑是肥胖治疗的靶器官，我个人认为肥胖是一种脑部疾病。当肥胖治疗需要以大脑为靶器官时，事情就变得更复杂了。药物需要如何到达大脑中安全地影响控制饱腹感、饥饿感和体重的区域，而不会引起交感神经系统驱动的心率、压力、情绪或抑郁的变化呢？我们需要以大脑为靶器官，但为了避免副作用，很难做到更有针对性。这种复杂性是促使我们采取天然方式的原因。

体内天然存在的肠道激素清楚地知道它们在大脑中的哪个部位找到自己的位置来改变代谢和饥饿感。利用这种天然肠道激素组合信号，给了我们一个低副作用的机会来实现良好获益。当然，研究仍在进行之中。我们正在等待更多Ⅲ期试验结果数据，我相信会发现副作用，这是不可避免的。这可以归结为个体化代谢医学，一种药物不会适用于所有人，因为有些会有副作用。我们必须找出哪种药物对谁有好处，然后个体化治疗，尽可能减少或不发生副作用，使每例患者都能够最大化获益。

《国际糖尿病》：

在新型和新兴的肥胖治疗药物中，基于肠促胰素的单受体及多受体激动剂是近年来的热点研发方向，很多药物已经获批用于肥胖治疗，您在这方面做出了巨大贡献。请您谈谈基于肠促胰素的疗法在减重方面的效果和前景？

Matthias H. Tschöp博士:

最近我一直在想，如果我们能够提前预知未来，知道现在有这些发现，这些激素甚至不会被称为肠促胰素。它们之所以被命名为肠促胰素，是因为当时发现能够促进胰岛素释放。而现在这些药物具有变革意义的作用是利用肠道激素来改变食物摄入，减少饥饿感，首次用于克服肥胖。我们今天可能会用不同的名字来称呼它们。当然，不容置疑的是，这类药物也与胰岛素分泌有关，现在只是更上一层楼。

单激动剂对我们了解这类药物的一些可能性非常重要，它们无疑是这方面的先驱。但革命性的突破是将这些信号中的两个甚至三个结合起来，在许多层面上产生协同作用。现在，这些新的药物对血糖的控制效果比我们在糖尿病治疗史上看到的其他药物要好，对肥胖的减重效果也比我们在肥胖治疗史上看到的其他药物要好，而且副作用更少。事实证明，其中一种肠道激素GIP可以抑制恶心和呕吐，而另一种肠道激素GLP会引起这样的副作用，二者结合就产生了双赢。

我们需要了解的还有很多。当你问我下一个前沿是什么，我经常想到的一件事是这些药物需要终生治疗。所以，如果患者从16岁、20岁或30岁开始使用，他们将有30年、40年、50年甚至更长时间需要一直使用这类药物。如果停用这些新药，体重会反弹，又会出现肥胖。肥胖没有被治愈，而是处于控制之中。这些都是非常强效的药物，我不确定是否有人愿意终生使用，所以一旦体重恢复正常，可能需要维持治疗，有可能是使用一种不同的药物，只是保持体重，不需要那么强效。这些都是我们未来在减重药物治疗方面需要解决的问题，我们正努力在这个方向上找到新的发现，但还有很多工作要做。

ADA医学与科学主席：我的糖尿病管理、研究和并发症之旅

ADA医学与科学主席Rodica Busui博士回顾了自己的职业生涯，她现在是密歇根大学Larry D. Soderquist糖尿病教授，也是卡斯韦尔糖尿病研究所临床指导和发展主任。

糖尿病的发展历程对研究人员和患者来说都是不可预测的。Busui博士在罗马尼亚蒂米什瓦拉大学医院开始了她煮沸尿液的旅程，她很幸运能和Gheorghe S. Bacanu教授一起做住院医师实习，他的愿景是创建一个糖尿病诊所，提供更标准化的糖尿病管理。她回忆说，当时他们没有血糖仪，没有胰岛素泵，没有持续葡萄糖监测设备，甚至没有一次性注射器。作为医学院学生和早期实习生，她的第一个任务是煮沸指定患者的尿液，看看是否有糖尿，以帮助给他们注射胰岛素。她早年目睹的那些毁灭性的并发症是其生命中的一个转折点，使她立志与糖尿病斗争，帮助人们过上更好的生活。

密歇根大学内分泌和代谢学的富布赖特奖学金再次改变了她的生活。选择专注于糖尿病神经病变，Busui博士沉浸在细胞培养和动物模型的令人眼花缭乱的学术研究新世界中。她承认，她之前没有接受过研究培训，也不知道什么是实验室研究，不理解摆在面前的复杂实验，害怕与大鼠一起工作，甚至一开始被咬了几次。在1996年的ADA年会上，她首次就糖尿病神经病变发生过程中的氧化应激和炎症进行口头报告。她记得，在一屋子更有经验的科学家和研究人员面前演讲是一种令人恐惧和谦卑的经历。这也是另一个转折点——她在糖尿病研究中找到了归宿。

她在密歇根大学的研究重点是心血管自主神经病变（CAN），并在当时的俄亥俄医学院建立了第一个独立实验室，获得了第一个独立的NINDS资助，发表了多篇论文。她被选为控制糖尿病心血管风险行动（ACCORD）项目当地中心的主要研究者。ACCORD将他汀类药物确立为治疗高脂血症的标准药物，并帮助Busui博士回到密歇根大学担任助理教授。她被要求开发一个新的糖尿病及其并发症的临床研究项目。Busui博士讲到，她开始广泛研究糖尿病神经病变和其他并发症，并在密歇根建立了一个临床研究项目，借此机会利用了几个具有里程碑意义的1型糖尿病和2型糖尿病患者队列，她是其中一名研究员，从中学习了糖尿病并发症管理的重要经验。

Busui博士加入了具有里程碑意义的糖尿病控制和并发症试验（DCCT）的扩展研究——糖尿病干预和并发症流行病学（EDIC）。与多位同事合作，她证明了尽管管理标准不断变化，糖尿病周围神经病变（DPN）和CAN在30多年间仍在不断进展，患病率可分别达32%和44%。对青少年糖尿病并发症的研究发现，神经病变和其他慢性并发症的发生率出乎意料地高，尤其是在患有2型糖尿病的年轻人中。

其他研究揭示了糖尿病并发症的新危险因素，包括健康的社会决定因素、代谢记忆在晚年减少CAN和DPN的作用机制、CAN和代谢功能障碍在糖尿病心衰机制中的作用、糖尿病足并发症等。最近，关于男性和女性糖尿病患者不同结局的研究获得了ADA 2023年的优先资助，有望帮助改善女性糖尿病患者的终生健康。

Busui博士说，她很幸运能得到优秀的人和同事的指导并一起工作，同时对所有这些人及资助机构表示衷心感谢。

Banting科学成就奖讲座：克服肥胖——多受体药物的发现

根据ADA 2023年Banting科学成就奖获得者Matthias H. Tschöp博士的说法，去年批准用于治疗2型糖尿病的第一种双重肠促胰素激动剂tirzepatide标志着“代谢医学新时代”的来临。

Tschöp博士是德国亥姆霍兹慕尼黑中心的首席执行官，也是德国慕尼黑工业大学Alexander von Humboldt教授。他是一名医生兼科学家，做出了一系列开创性的发现，首先是从胃中识别出循环的饥饿激素ghrelin，揭示了一种基本的代谢信号；随后发现了新型的双重和三重肠道激素药物，继续改变着对抗肥胖和糖尿病的斗争。在获奖讲座中，Tschöp博士讨论了他的实验室和其他正在进行的逆转肥胖探索的发现之旅。

Tschöp博士说，就在几年前，我们为病态肥胖患者提供的只是减重手术治疗，比如胃旁路术。虽然我们还没有完全做到这一点，但距离用药理学方法达到同样疗效越来越近了。事实上，首个治疗肥胖的三重激动剂已经在1B期试验中进行了研究，初步数据表明它在减重方面非常有效。随着研究人员继续研究包括三重激动剂在内的多受体药物的分子基础，最近的2期试验结果也即将公布。他们发现的三受体激动剂建立了另一类新治疗方法，至少在临床前和临床研究中，它们作为高效减重药物可能优于单受体和双受体激动剂。

现在有许多其他的多重受体药物正在研究之中，至少有十几种正在开展临床试验，还有几种即将问世。他相信，其中一些药物有可能通过克服和逆转肥胖流行来改变代谢医学。

Tschöp博士预计，在肥胖和糖尿病的未来治疗中，精准医学将不断取得突破和多种进展。除了控制肥胖，新一代更复杂的治疗方法也可为未来的代谢精准医学量身定制，以满足特定亚群患者的需求。展望未来，Tschöp博士和他的同事们正在研究几种专为细胞特异性递送小分子而设计的双重激动剂，这些激动剂甚至可能适用于肥胖和糖尿病以外的疾病。他说，有了这样的下一代治疗方法，未来的代谢精准医学有望成为可能。虽然还有很多工作要做，但据目前所知，如果广泛使用并在足够负担得起的前提下，通过双重和三重激动剂来控制肥胖，即使不能逆转，也有可能减缓糖尿病的流行。

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