血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)作为一类新型的降压药物，临床应用已将近十年。大量临床研究已证实，这类药物具有和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCBs)相似的降压疗效。 ARB耐受性良好，使用（通常合并使用一种利尿剂）结果显示它能够降低心血管事件和肾脏事件的发生率。 但在某些人群（如老年患者和美国黑人）中，其降压效果可能低于CCB或利尿剂。 ARB的作用机制尚不完全清楚，其主要作用很可能是选择性地阻滞了血管紧张素II的1型受体结合位点。位点被阻断后，限制了血管紧张素II的血管收缩作用，减轻了水钠潴留和氧化应激，可能还具有减少血管重塑和重构的作用。 其它潜在的作用机制包括对血管紧张素II受体不同亚型的作用及对血管紧张素II的破坏作用，但这些机制仍有待研究证实。 除了上述降压疗效之外，ARB对心血管和肾脏等靶器官的特殊保护作用也通过临床试验而逐渐被人们所认可。 然而这种认可却并非一帆风顺，有时ARB也表现平平。 是药物自身的问题吗？还是药物的剂量起到了决定性作用？ 近期开展了许多关于心血管发病率和死亡率的临床试验，旨在评价ARB对高血压引起的心肾疾病的潜在疗效。这些试验通过评价药物剂量和心肾疾病风险减轻程度的关系，提供了确定ARB最佳治疗剂量的重要依据。 —我们来仔细分析一下这些试验的设计和结果吧。 [全文] 近期开展的三项相关临床试验共纳入近3万患者，研究了在多药抗高血压治疗中，ARB的优点和给药剂量。 氯沙坦干预治疗减少高血压患者终点事件(LIFE)研究的目的是针对伴有左室肥大的高血压患者，对氯沙坦每天50~100mg和阿替洛尔每天50~100mg两种治疗策略进行比较，评估心血管疾病的发病率和死亡率。这项随机、双盲、平行对照研究纳入了9193例患者（年龄在55~80岁之间，血压在160/95mmHg至200/115mmHg之间，在基线状态时经心电图确证左室肥大）。两组均加用氢氯噻嗪（增加至25mg）治疗后，将研究药物的剂量逐渐增大。随后，为达到目标血压(<140/90mmHg)，根据需要加用其它抗高血压药物（包括ARB、β受体阻滞剂和ACE抑制剂）。超过80%的患者使用了利尿剂，每人平均使用的抗高血压药物超过3种。 在平均4.8年的随访期间，两组患者的收缩压降幅相似（氯沙坦组和阿替洛尔组分别为30.2mmHg和29.1mmHg）。氯沙坦能够更有效地降低主要复合终点事件的修正危险（心血管死亡率、心肌梗死和脑卒中），降幅比阿替洛尔组高13% (P=0.021)。这主要是由于氯沙坦组的脑卒中风险降低了25%(P=0.001)。值得注意的是，氯沙坦组新发糖尿病的人数比阿替洛尔组低25%(P=0.001) (氯沙坦组和阿替洛尔组每年每1000人新发病人数分别为13人和17.5人)。在LIFE研究中，50%的入选患者为达到目标血压，在治疗时将氯沙坦增加至足剂量(100mg/天)，而仅有27%的患者维持使用50mg/天的氯沙坦（23%的入选患者未能完成试验），平均剂量达到82mg/天。因此，LIFE应被看作是一项相对高剂量氯沙坦(明显超过推荐初始剂量50mg/天) 的临床试验。 在老年患者认知与预后研究(SCOPE)中，共有近5000例年龄在70~89岁之间的高血压 (160/90 mmHg至179/99 mmHg) 患者入选，该研究对坎地沙坦8~16 mg/天（这是坎地沙坦相对较低的剂量）和安慰剂进行比较，评价两者对心血管事件、认知能力下降和痴呆的疗效。为达到目标血压，两组患者在必要时均可使用噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂。结果显示，坎地沙坦组患者平均收缩压降低21.7 mmHg（与LIFE中的氯沙坦组相比，显然幅度较小），而对照组为18.5 mmHg。两组治疗在降低主要终点事件（初发主要心血管事件）的风险上，无统计学意义上的显著差异(危险降低10.9%, P=0.19)，次级终点认知功能亦无显著差异。坎地沙坦组的全部脑卒中减少了23.6% (P =0.056，无显著意义)。与LIFE研究一样，对照组新发糖尿病病例数要比坎地沙坦组多，但在本试验中其差异无统计学意义(P =0.09)。在研究中，坎地沙坦的平均治疗剂量为11.6 ± 4.0 mg，而抗高血压治疗许可的最大剂量为32mg。 缬沙坦抗高血压长期应用评价(VALUE)研究是规模最大的一项ARB治疗高血压临床试验，共有超过1.5万名高危患者入选，比较以ARB和氨氯地平为基础的两种治疗策略对改善急性心肌梗死、心力衰竭和心血管死亡结局的疗效。VALUE研究假设，与以CCB (氨氯地平5~10 mg/天)为基础的治疗策略相比，在降压疗效相同的情况下，缬沙坦(80~160mg/天)治疗将更有效地降低心血管终点事件的发生率。治疗中同时可加用的药物包括噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂或抗交感神经药物。结果两治疗组心源性死亡率/发病率主要联合终点没有差别（P=0.49），总死亡率也没有差异(P=0.45)。而且氨氯地平组患者心肌梗死发生率较缬沙坦组更低（P=0.02），脑卒中率也较低但无显著性。在该试验中，缬沙坦的设计剂量（160mg/天）不是最大剂量320mg/天，但也是常规剂量的一倍。缬沙坦组平均血压降低幅度仅为15.2/8.2 mmHg，小于氨氯地平组。 纽约SUNY Downstate医学院的Dr. Michael A. Weber在VALUE试验结果发布后就声称：“缬沙坦的降压能力似乎弱于氨氯地平，这完全是剂量原因造成的……缬沙坦的剂量如果达到320mg/天，就能完全阻断肾素-血管紧张素系统，对心血管的保护作用也许会更好。” LIFE、SCOPE和VALUE研究了基于ARB的降压治疗对降低心血管风险的疗效，并提供了重要的信息。LIFE研究成功地证明，高剂量氯沙坦可比阿替洛尔更有效地减少复合终点事件的发生（尤其是脑卒中）。SCOPE试验也证实了ARB在抗脑卒中方面的一些优势；然而，心血管复合终点事件的风险并未出现统计学意义上的显著减少。这是否与坎地沙坦剂量不足(8~16 mg)有关？VALUE研究是否回答了关于剂量的问题？在降低心血管事件风险方面，高于初始剂量的160 mg缬沙坦仍未显示优势。答案可能就是ARB只有在足剂量——甚至是最大剂量时才能更好地发挥降低心血管风险的作用。 对于伴有糖尿病肾病或非糖尿病肾病的患者而言，白蛋白尿和蛋白尿预示着心血管和肾脏终点的风险增加。临床研究发现，通过阻断RAAS减少白蛋白尿和蛋白尿可减轻肾功能衰退。因此，在降低血压同时减少白蛋白尿和蛋白尿对患有肾脏疾病的患者是必要的，对于心血管病患者同样有重要意义。白蛋白尿和蛋白尿提供了一种判断治疗效果和预后的指标。 在糖尿病肾病的肾脏保护方面，最有效的ARB治疗剂量（根据已有的大型临床研究）似乎已经明确。血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦减少肾病终点事件研究(RENAAL) 、厄贝沙坦糖尿病肾病试验(PRIME-IDNT)和厄贝沙坦对伴有微白蛋白尿的2型糖尿病患者的治疗研究(PRIME-IRMA-2) 证实，为延缓肾病的进展（从微白蛋白尿进展至临床蛋白尿，或血肌酐水平加倍，或出现终末期肾病），ARB的剂量应达到抗高血压治疗的最大剂量。尽管IDNT和RENAAL并未研究药物的剂量效应，但这两项研究中的绝大多数患者均接受了足剂量的ARB治疗（分别为厄贝沙坦300mg和氯沙坦100mg），这种足剂量治疗对降低终点事件风险的作用更为显著——RENAAL试验中足剂量氯沙坦治疗组比常规治疗组ESRD减少28% (P=0.002)，血肌酐浓度倍增危险降低25% (P=0.006)。 另外， Steen Andersen（哥本哈根Steno糖尿病中心）发现氯沙坦100mg/天是1型糖尿病患者控制血压、预防肾脏损害的最佳策略，该小型临床试验（n=50）表明氯沙坦剂量为100mg/天时，蛋白尿（P<0.01）及血压(P<0.05)的改善均明显好于50mg/天。Zandbergen AA等（荷兰鹿特丹Ikazia医院）的一项小型临床试验（n＝147）也证明，氯沙坦100mg/天比50mg/天更多降低尿白蛋白排泄率达34%。 IRMA-2带来了更多的证据——大剂量优于小剂量。在这项研究中，将590例伴有2型糖尿病和微白蛋白尿的高血压患者分为三组，在传统的抗高血压治疗基础上，分别接受安慰剂、厄贝沙坦150mg或厄贝沙坦300mg治疗，为期2年。结果显示，安慰剂组有14.9%的患者达到主要试验终点（进展至临床蛋白尿），厄贝沙坦150mg组为9.7%(与安慰剂组相比，P=0.08)，而厄贝沙坦300mg组仅有5.2% (与安慰剂组相比，P< 0.001)。各组患者的降压疗效相似：安慰剂组为144/83 mmHg，厄贝沙坦150mg组为143/83 mmHg，厄贝沙坦300mg组为141/83 mmHg。 毫无疑问，大剂量的ARB更有力地保护了患者的肾脏。然而，这些鼓舞人心的试验结果促使我们思考：我们是否不应拘泥于ARB抗高血压的“最大剂量”，而应该进一步探索其保护肾脏、降低蛋白尿的最佳剂量？一项评价更高剂量ARB治疗的临床试验——Diovan降低蛋白尿（DROP）试验，让伴有微白蛋白尿、高血压和糖尿病的患者随机接受160 mg、320 mg或640 mg缬沙坦治疗（作为抗高血压治疗的一部分）。这项试验将提供缬沙坦治疗蛋白尿的剂量效应信息。其中一个亚组将进行肾小球血流动力学测定，研究抗蛋白尿作用是否与血压降低、肾小球滤过分数改变或其它因素（如肾小球对蛋白的渗透性改变）有关。 心肌梗死（MI）是导致心力衰竭和左心室功能障碍的常见原因之一，后两者均可增加患者心血管疾病发病和死亡的风险。心肌梗死发作后，使用ACE抑制剂、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂可改善心衰患者的生存预后、阻止梗死面积扩散、减少再梗死并阻止心衰进展。ARB是否也具有相似的疗效？近期的相关临床试验给出了答案。 血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦治疗心肌梗死最佳治疗研究(OPTIMAAL)将5477例年龄≥50岁、确诊急性MI和心力衰竭的患者随机分为两组，分别接受氯沙坦（50mg q.d.）或<