天津医科大学总医院

心房颤动是临床最常见的心律失常之一，能够引起动脉栓塞或心力衰竭等严重并发症。每年因房颤住院的患者超过缓慢性心律失常或严重室性心律失常患者的两倍。房颤治疗策略主要包括：针对房颤发生的病因或诱因进行治疗；恢复并维持窦性心律 ( 以下称之为“节律控制” rhythm control)；控制房颤时心室率（以下称之为“心室率控制” rate Contro1 ）；抗凝治疗预防动脉血栓栓塞事件。既往一直认为，由于窦性心律是生理性心律，保持窦性心律能够更好地减轻症状，改善心脏功能，减少血栓栓塞危险，且不需长期服用抗凝药物，对房颤患者的治疗应首选节律控制策略；只有在复律失败或不能复律时，才退而求其次，施行室率控制治疗。然而，近年公布的室率VS心律控制的临床试验，包括PIAF(n=252) ， 2000 ；PAF 2 (n=141)， 2002；RACE (n=522)， 2002；AFFIRM (n=4060)， 2002 ；STAF (n=200)， 2003；HOT CAFE(n=205)， 2003；Unnamed (n=144)， 2004等研究却否定了节律控制的优势，甚至报道节律控制组患者病死率较室率控制组似有增加趋势，使一些致力于节律控制研究的学者感到困惑和沮丧。心室率控制对房颤患者治疗是否已足够？房颤和正常窦性心律真的等同吗？要回答这些问题，只有深入解读AFFIRM等试验才能得出正确答案。

AFFIRM研究为开放的随机临床试验，旨在对比心房颤动治疗的两个策略——节律控制和心室率控制，都同时用华法林抗凝，对预后终点的影响。主要终点为总死亡率。联合的次要终点包括死亡，致残性脑卒中，严重出血或心脏骤停。入选患者的临床特征：阵发或持续性心房颤动，同时具有1个或多个脑卒中或死亡的高危因素（年龄≥65、高血压、糖尿病、左室功能减低、充血性心力衰竭或脑卒中/TIA史）。患者被随机分别接受心室率控制或心律控制。AFFIRM试验共入组4060例患者，平均随访3.5年（2~6年），平均年龄69.7 ±9.0岁。两组的基线临床特征无明显差别。在心律控制组的窦性心律比率高，1年、3年和5年时分别为82.4%、73.3%和62.6%。而在心室率控制组窦性心律的比率在1年、3年和5年分别为42.9%、38.5%和34.6%，高于预期的情况，这可能由于两组都有部分患者为阵发性心房颤动，阵发性心房颤动维持窦性心律的可能性大于持续性心房颤动，并常可自行恢复窦性心律。两组的华法林使用比率均高，心室率控制组85-95%，心律控制组在5年时70%。研究期间，心律控制和心室率控制组分别死亡356例和306例。总存活率在1、3和5年，心律控制组为96%、87%和76%，在心室率控制组为96%、89%和79%，虽然在统计学上无明显性差异，但在头1.5年后，存活率出现有利于心室率控制组的趋势（P=0.08）。心律控制组死亡率增高的趋势既不能用不良心律失常事件，也不能用原发心脏事件解释。联合的次要终点两组间无显著差异（P=0.33）。功能状态或生活质量组间无差异。心律控制组需住院的情况明显多于心室率控制组（80.1%比73%，P<0.001）。在年龄≥65岁的病人，无充血性心力衰竭史的病人和冠心病患者，心律控制组的死亡多于心室率控制组。

上述几项临床研究都表明在总死亡率、缺血性卒中等终点事件指标上，两种治疗措施没有显著差异，但AFFIRM和RACE等其它几项研究并没有证明控制房颤心率联合抗凝的效果优于正常窦性心律。这些试验也并没有反驳——如果用一种安全方法维持了窦性心律，它将比房颤心律要好：无论是生存期还是生活质量。那么，为什么会出现这样的结果呢？目前考虑有以下几方面原因：1.AFFIRM等研究比较的是两种策略而不是两种心律对终点的影响；2.各研究中心律控制组事实上并没有达到维持窦律的目的，因为维持续窦律很难，无症状房颤亦很难被发现；3.允许控制心律组停用抗凝药物，因为很多房颤患者房颤复发是无症状的，而这些患者未得到抗凝的保护，使卒中增加；4.抗心律失常药物的不良反应较大，而控制心室率的药物更安全。AFFIRM研究者对该研究中6个时间依赖变量和存活率的关心进行分析发现，在去除其维持窦性心律的作用后，抗心律失常药物与死亡率增加有关。进一步对该研究中死亡的患者进行分析发现，非心源性死亡的发生率在节律控制组显著高于心率控制组（47.5%对36.5%），主要是由于肺部疾病和肿瘤相关的死亡率增加。另外，临床试验本身也存在其不可避免的问题。首先，临床试验的结果只适用于相应的入选人群，而不能任意推广。上述临床试验除Unnamed研究外，试验人群多为中老年人，平均年龄均在60 岁或以上，但又没有入选80 岁以上患者。 因此，很多年纪轻和不能耐受房颤症状的患者多数试验并没有入选。由于入选标准的限制很多卒中低中危险和心衰患者亦未能入选或入选很少。这样可能会导致人口学资料方面的偏倚。所以，很多有严重症状和心衰以及试验没有入选或入选很少的房颤患者的理想治疗策略，临床试验并不能回答。其次，试验结果只适用于试验所用药物和方法，而对于新的方法和药物并不适用，如果有更好的维持窦律的方法，临床结果可能会不同。比如包括 AFFIRM 研究在内的几个临床实验并没有涵盖所有房颤的治疗方法，而近年发展起来的非药物转复方法（特别是导管消融术）是否优于现有的药物治疗并没有评价。第三，各临床试验平均随访时间为1~3.5年，因此，室率控制和节律控制的长期指征尚不得而知。基于上述原因，目前应针对不同的房颤患者的不同情况制定个体化治疗策略。有以下情况应考虑室率控制： 无或轻度症状（包括孤立性房颤）；高龄（大于75 岁）；有复发高风险的房颤；有节律以外的口服抗凝药适应证。有下列情况者可考虑节律控制：初次发作；有严重症状的；年轻的；室率控制困难的；可逆的心动过速心肌病；心衰；可能停用口服抗凝药。2006年中华医学会心电生理和起搏分会心房颤动治疗专家工作组公布的“心房颤动：目前的认识和治疗建议”认为控制心室率在以下情况可将作为一线治疗：1.无转复窦性心律指证的持续性房颤；2.有证据表明房颤已持续几年，在没有其他方法干预的情况下（如经导管消融治疗），即使转复为窦性心律后，也很难维持窦性心律；3.抗心律失常药物复律和维持窦性心律的风险大于房颤本身的风险；4.心脏器质性疾病， 如左心房内径大于55 mm，二尖瓣狭窄等，如未纠正，很难长期保持窦性节律。从上述七个研究结果不难看出，同转复并维持窦性心律一样，控制房颤的心室率也成为了阵发或持续性房颤患者的一线治疗选择，这一点在目前是毋庸置疑的，但这种策略只适用于一定的人群，而不是所有的患者，所以应针对不同的房颤患者的不同情况制定个体化治疗策略。

新的药物和方法在不断地进步，这可能会对的房颤干预策略产生重要影响。目前正在研究中的抗心律失常药物包括以下几类：1. 胺碘酮类似药物，如决奈达隆(IKr; IKs ; ICa; Ito; INa; α; β )；SSR 149744C (IKr; IKs; IKach; IKv1.5; Ica; Ito; α; β)；

2. 选择性心房K通道抑制剂，如RSD-1235 (选择性心房K通道抑制剂-IKur; Ito; INa; IKACh)，AVE-0118 (选择性心房K通道抑制剂-IKur)，ATI-2042 ( 心房选择性; IKr; IKs; ICa; Ito; INa)，AZD 7009 ( 心房选择性; Ikr ; Ikur ; INa )；

3. 其他，如阿齐利特(IKr; IKs)，替地沙米(静脉用药) (IKr; Ito; IKATP; INa; IKur)，ZP-123 (GAP 486)（促进缝隙连接传导），CVT-150 (长效的静脉使用的腺苷A-1受体激动剂)等。其中胺碘酮的新型多通道拮抗剂衍生物——决奈达隆是一种不含碘的胺碘酮衍生物，迄今为止在试验中还未表现出胺碘酮的毒性作用，并且具有和胺碘酮类似的抗心律失常作用。

因为抗心律失常药物总是在房颤第一次出现后应用，但房颤基质在第一次发作之前已部分形成。目前的离子通道抗心律失常药物只影响动作电位时程和传导速度，但不影响房颤基质。因此，预防房颤机制的形成——该策略代表了“逆行性” 治疗（upstream therapy）发展的新趋势。这些非通道抗心律失常药物包括：ACE抑制剂和ARB、醛固酮拮抗剂、他汀类和N-3不饱和脂肪酸（鱼油）。“ 逆行性”  治疗的可能机制为：1.通过降低炎症、纤维化和氧化应激预防结构重构；2.改善血流动力学，包括降血压、降低左室和左房壁张力；预防冠心病进展。

目前对于心衰患者出现房颤后的治疗是困扰临床医生的难题，尚缺乏共识。关于在房颤合并心衰患者的治疗中导管消融的地位，对于症状明显和药物治疗无效的患者，导管消融治疗有重要价值，临床观察结果令人振奋。Li-Fern Hsu等在2004年在新英格兰杂志报道了对于心衰合并房颤的导管消融治疗的累计成功率与对照组相近，可使78%心衰伴房颤患者恢复窦性心律，并能改善左室功能、增加运动耐量，减少症状，提高生活质量。指南的制定相信证据，但是目前仅有一项小规模随机试验证实导管消融作为一线治疗手段显著优于药物治疗。2006年由美国国立卫生研究院发起了Catheter ABlation Versus ANtiarhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation (CABANA)研究，该研究在100余家中心计划入选3000名患者用于比较导管消融、抗心律失常药物、控制心室率+抗凝作为一线治疗各组的终点事件发生率。该研究可能会改变目前节律和室率控制策略——导管消融可能会成为房颤名至实归的一线治疗。 

小结
近年来已知众多的循证医学证据（AFFIRM，RACE，STAF，PIAF等）的研究成果发现节律控制并不优于控制心室率。控制房颤的心室率也成为了阵发或持续性房颤患者的一线治疗选择 ，但不是所用患者，应结合个体化原则选择治疗方法。转复并维持窦律仍是房颤最重要的治疗目标，抗心律失常药物仍是需要的，但是现在缺乏理想药物。如果应用新药或手术，我们能够真正维持窦律而不是把注意力集中在治疗策略上，临床试验的结果也可能不同。总之，治疗方案无疑会随着新治疗方法和新研究的出现而改变，一定要保持协调