糖尿病正成为世界范围内严重威胁人类健康的流行疾病之一，其发病呈现不断增长趋势，世界糖尿病联盟（IDF）2007年发布的数据表明，印度和中国占糖尿病患病人数最多国家的前两位。中国现有糖尿病患者3980万，预计到2025年将会增长近1/3，达到5930万。其中90%~95%为2型糖尿病患者。即使在儿童中，2型糖尿病也呈现快速增长趋势。心血管疾病是2型糖尿病最主要的并发症，50%~80%的死亡与此相关。对2型糖尿病患者而言，发生心肌梗死或卒中的几率比非糖尿病人群高2倍以上，由此他们的死亡年龄也比健康人群提前了5~10年。糖尿病合并高血压的患者降压治疗可以降低血管疾病的风险是非常明确的，而对于血压正常的患者，降压治疗是否也能带来相似的益处？强化降糖可以降低微血管疾病的风险，但对于大血管结局会带来怎样的影响？ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation）研究正是基于以上问题而设计，是迄今为止规模最大的一项对2型糖尿病患者进行的研究，旨在评价强化降压和强化降糖在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件发生率方面的益处。今年9月2日在维也纳举行的ESC 2007 年会上，澳大利亚悉尼大学附属乔治国际卫生研究中心(The George Institute for International Health)Prof. Stephen MacMahon 公布了ADVANCE研究中降压分支的结果。这项迄今最大规模的糖尿病治疗研究显示，强化降压可降低2型糖尿病患者的总死亡率及心脏和肾脏疾病危险。

来自ESC年会的报告

ADVANCE研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、2×2析因设计的2型糖尿病研究，目的是确定ACEI类药物培哚普利/利尿剂吲达帕胺的小剂量固定复方制剂（百普乐）联合格列齐特缓释片（达美康缓释片）为基础的强化降糖方案对大血管和微血管事件的影响。研究纳入55岁以上的心血管疾病高危2型糖尿病患者共11 140例，平均随访4.5年。研究对象先经过6周的导入期治疗，降压治疗前3个月采用培哚普利2 mg/吲达帕胺0.625 mg固定复方制剂（百普乐），而后加量至4.0/1.25 mg，并验证试验药物的耐受性和依从性。主要观察终点为大血管事件和微血管事件。大血管事件为非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡的复合终点，微血管终点为新发或明显恶化的糖尿病肾病以及糖尿病视网膜病变的复合终点。该研究参与人数多，范围广，其中包括了中国的3200多例研究对象。研究还包括4个亚组研究，分别为超声心动图亚组研究、视网膜病检测亚组研究、成本效益分析及生活质量亚组研究以及基因型/表型相关性研究。

ADVANCE研究的独特之处在于采用了培哚普利/吲达帕胺的固定复方制剂。在ADVANCE研究设计时，已明确有效控制2型糖尿病患者的血压需联合用药，ACEI与利尿剂的复方制剂被证实降压效果显著且耐受性好，有大血管和微血管器官保护的证据。REASON、PETSCAN、PICXEL、PREMIER等不同的研究显示，培哚普利/吲达帕胺能减轻大动脉僵硬度，降低中心动脉压；改善微循环，增加冠状动脉灌注；与依那普利相比，能更明显减轻左心室肥厚，并有效减少微量白蛋白尿。

ADVANCE研究结果振奋人心

ADVANCE研究结束时，85%以上的人完成了最终的随访，70%的人坚持完成了治疗。分析结果，可以看到培哚普利/吲达帕胺治疗组与安慰剂组相比收缩压和舒张压分别多下降5.6和2.2 mm Hg（P<0.001）（图1），治疗组血压从基线的145/81 mm Hg，下降为134.7/74.8 mm Hg。两组在血糖、血脂方面没有明显的差别。研究表明治疗组与安慰剂组对比，全因死亡下降14%（P=0.025），心血管死亡下降18%（P=0.027）（图2），非心血管死亡下降8%（P=0.41），大血管和微血管复合终点下降9%（P=0.041）（图3）。培哚普利/吲达帕胺治疗组肾脏病变减少21%（P<0.01），但主要减少的是微量白蛋白尿。应当指出的是，这些重大成果是在患者充分使用目前指南推荐治疗基础上获得的。



对不同亚组进行分析可得到相同的结果，而且在得到其他降压药物治疗甚至包括开放的培哚普利的情况下，培哚普利/吲达帕胺仍然可以得到附加的益处，且耐受性良好。由于该研究也纳入了“正常”血压的人群，这一部分人群同样可以得到事件发生率的下降。因此研究结果适用于广大高危的糖尿病患者。在降低新发微量白蛋白尿方面，不同年龄段、不同性别、不同收缩压水平、有无高血压病史以及糖化血红蛋白水平如何，培哚普利/吲达帕胺强化治疗均可以减少新发微量白蛋白尿。

依据ADVANCE研究结果，如果每100万已接受常规预防治疗的2型糖尿病患者，加服培哚普利/吲达帕胺5年，可避免15 000例血管事件，13 300例冠状动脉事件，50 000例肾脏事件和减少13 000例死亡。事实上目前各国高血压指南中都明确指出对于糖尿病患者血压应该控制在130/80 mm Hg以下。

余音绕梁，期待未来

早先在2型糖尿病患者中所进行的UKPDS研究，发现强化降糖虽然能够降低糖尿病微血管病变的发生，但却不能有效地降低大血管病变的进展。在有效降压的基础上才可以减少心血管事件的发生，因此唤起了人们对于心血管危险因素综合干预的重视。事实上，ADVANCE研究正是在既往临床研究的基础上解决UKPDS所达到的收缩压145 mm Hg，进一步的降压治疗是否可以再降低糖尿病大血管和微血管事件的发生，而且这一强化降压的措施是否可以在“正常血压”的糖尿病患者中进行的问题。随着人们对于代谢性疾病认识的深入，发现2型糖尿病发病前很长一段时间，动脉粥样硬化已经开始启动，而且高血压与糖尿病可能存在共同的发病机制。临床上也经常可以见到糖、脂代谢紊乱和高血压同时存在的情况，目前医疗界对于各种代谢因素综合控制的重要性已经达成共识。早先所进行的同样是关于2型糖尿病的UKPDS研究中他汀类药物的使用是相当少的，而在ADVANCE研究中研究结束时将近有一半患者使用了他汀类药物，还有不到10%的人使用了其他的降脂药物。而糖化血红蛋白也从UKPDS的8.3%降至ADVANCE研究的6.9%。而ADVANCE研究设计的初衷就是为了进一步验证UKPDS中所达到的收缩压水平下进一步降低血压可否使2型糖尿病患者得益。

糖尿病的威胁虽然巨大，但幸运的是，如果针对已知的、可改变的危险因子进行有针对性的治疗，比如控制血糖达标、调脂、减肥、戒烟等，许多心血管相关死亡是可以避免的。ADVANCE研究充分体现了心血管危险因素综合控制的重要性，该研究涉及到了血压和血糖等重要危险因素，研究中近半数的人使用了他汀类药物。研究的降糖分支结果将于2008年欧洲糖尿病研究协会会议上发表，让我们期待未来ADVANCE研究的结果能进一步推进糖尿病的临床治疗。该研究中涉及了大量的中国人资料，加强对这一部分资料的分析将对我国糖尿病合并高血压人群的治疗提出重要参考。随着心血管疾病防治重心的前移，临床研究的重点更应当注重如何阻断糖尿病、高血压和冠心病的发生，未来的糖尿病治疗需要有效、安全、便捷的治疗方法，使血压降得更低一些，普及血压的长期控制，预防并发症。