2008年1月26～27日，2008默沙东心血管专家峰会在北京饭店隆重举行。会上邀请了世界高血压联盟主席刘力生教授、中国工程院院士高润霖教授等来自全国各地近百位心血管知名专家，就该领域的热点问题进行了深入探讨和交流。其中对ARB类药物之一——氯沙坦的强效降压及其降压以外的靶器官保护作用尤其是脑卒中发生危险降低机制做了全面剖析，并且在ESH/ESC高血压指南的引领之下，就固定复方制剂联合降压治疗的临床应用问题做了进一步讨论。现将会议中的精彩内容做一纪要，以飨读者。

阻断RAS，降低脑卒中
刘力生　世界高血压联盟主席 

荟萃分析表明，高血压患者的收缩压（SBP）升高程度与脑卒中密切相关，SBP平均每下降10 mm Hg，脑卒中发生危险降低31%。尤其在LIFE研究中，氯沙坦与阿替洛尔在同等降压基础上，氯沙坦可使脑卒中的发生危险进一步下降25%（图1），提示氯沙坦可能存在降压以外的降低脑卒中危险的机制。

通过大量的实验和研究发现，高血压可引起脑部的肾素血管紧张素系统（RAS）过度兴奋，而血管紧张素II（Ang II）受体拮抗剂（ARB）可通过选择性阻断Ang II的1型受体（AT1R）降低血压，改善脑血流，保护脑组织，从而降低脑卒中的发生。以此推测氯沙坦降低脑卒中发生危险的机制可能与以下几方面作用有关：

 控制血压  ARB可通过中枢神经系统调节血压。

 调节脑血流  ARB可改善高血压自发大鼠（SHR）的脑血流自主调节功能。

 促进脑损伤恢复  Ang II 2型受体（AT2R）参与神经元细胞的分化和修复功能，而ARB选择性阻断AT1R的同时并不阻断AT2R，可以保留AT2R的脑保护作用。

 改善脑血管结构  ARB可明显减轻增厚的SHR脑小血管；降低脑血管内皮细胞黏附因子，改善内皮炎症反应；增加内皮细胞一氧化氮合酶的表达，维持正常的血管张力。2000年发表在《Circulation》杂志上的一项研究显示氯沙坦还可提高血管内皮对乙酰胆碱的反应性，改善血管内皮功能。

 改善凝血纤溶系统  氯沙坦与其代谢产物EXP-3179对血栓素A2（TXA2）受体具有很强的阻断作用，而且EXP-3179还具有独特的抑制血小板聚集的作用；还有研究发现氯沙坦可以降低可溶性血栓调节素（sTM）及血浆酶原激活抑制剂-1（PAI-1）抗原的表达和活性，从而改善纤溶凝血系统，降低脑卒中的发生。

 改善心脏节律，稳定粥样斑块  LIFE研究显示氯沙坦相比于阿替洛尔能够明显减轻高血压患者的左室肥厚（LVH），降低左心房（LA）直径，减少新发心房颤动，显著降低卒中发生危险性。

 降低血尿酸  Burnier等人的研究发现氯沙坦能明显降低血尿酸水平，而NHANES III结果显示血尿酸水平>7 mg/dl是脑卒中发生的独立危险因素。

总之，RAS从多个方面参与了脑卒中的发生、发展、恢复、预后等机制。AT2R对神经细胞恢复的特殊作用提示ARB可能对脑卒中有特别的价值。氯沙坦的多效性使其在有效降压基础上显著降低脑卒中，这将给高血压患者带来更大获益。

LIFE研究发表6年回顾
 张维忠   上海高血压研究所 

2002年，著名的LIFE研究结果在美国心脏病学学会（ACC）年会上正式公布。这是第一项将两种降压药物进行“头对头”比较的研究，在降压药物研究领域具有划时代意义。LIFE研究共入选9193例合并LVH的原发性高血压患者，平均年龄为67岁，平均随访5年，研究结果显示：两种药物降压效果一致，但是在同等降压基础上，氯沙坦与阿替洛尔比较能使心血管联合终点（包括心血管死亡、脑卒中和心肌梗死）进一步降低13%（P=0.021）。这一惊喜的结果将人们的目光聚焦在了对氯沙坦降压以外的作用机制的探究。

6年来，该研究亚组分析层出不穷。归纳多个亚组分析结果可见：①氯沙坦能有效逆转LVH（P<0.001）。LVH病变消退组与未消退组比较，联合终点事件的风险比（HR）降低42%。（图2）。②随访2年后，氯沙坦组尿蛋白发生率为7%，阿替洛尔组为13%（P<0.02），氯沙坦相比于阿替洛尔能更显著地降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR），而UACR是主要终点发生的危险因素之一。③血尿酸（SUA）亚组分析结果显示氯沙坦能阻遏与主要终点事件显著相关（P<0.0001）的血尿酸升高。通过对LIFE研究的亚组分析的回顾，氯沙坦降压之外的其他作用机制似乎已渐趋明了。综合评估氯沙坦以上各作用机制的贡献程度发现，除LIFE研究提示的几个重要方面以外，仍有22%的机制尚未得到解释（图3）。

人类对未知世界的探索永无止境。有人分析LIFE以外的研究发现氯沙坦的代谢产物EXP3179具有抗动脉粥样硬化作用，可抑制TXA2诱导的血小板聚集，这一特性的发现进一步解释了LIFE研究的结果。此外，2006年发表在《Science》上的一项实验发现氯沙坦能够改善马凡氏综合征的预后，随后美国心肺研究中心于2007年组织了氯沙坦与阿替洛尔治疗马凡氏综合征的疗效比较的临床研究，我们期待着此研究结果的公布能为我们进一步揭开氯沙坦降压以外机制的神秘面纱。

小结：

 LIFE研究使我们更清楚地认识到氯沙坦具有不同于其他ARB类药物的多效性协同作用。

 氯沙坦的这一特性有利于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制，有助于保护靶器官和干预病理生理环节，从而可能转化为更大程度地降低心血管危险的功效，也成为临床优化选择降压药物的重要依据。

ARB/HCTZ固定复方制剂强化降压及其在心血管保护中的作用
 孙宁玲  北京大学人民医院 

目前我国有94%的高血压患者血压未达标，而降压达标是控制心血管危险因素的关键。众多临床研究证实联合降压可显著提高血压达标率。2007版欧洲高血压学会/欧洲心脏病学学会（ESH/ESC）高血压治疗指南中推荐单药治疗不达标时应给予2种或2种以上药物联合降压治疗，而固定复方制剂应作为首选。

现有的固定复方制剂氯沙坦/氢氯噻嗪（HCTZ）（商品名：海捷亚）因其起效快、降压作用强、依从性高而备受青睐。最新的HEAALTH研究纳入7个亚洲国家和地区，33个研究中心，430例使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ARB单药治疗至少4周血压仍未达标的高血压患者，观察换用氯沙坦/HCTZ联合降压治疗后的血压达标[非糖尿病患者坐位舒张压（SiDBP）低于90 mm Hg，糖尿病患者SiDBP低于80 mm Hg]情况。结果显示：治疗8周后有73.5%的患者血压达标，90%以上的患者耐受性良好。HEAALTH研究充分证明了氯沙坦与氢氯噻嗪联用具有疗效可靠、安全性高、耐受性好等优点。优势主要来自于以下两点：第一，氯沙坦本身所具有的多效性和靶器官保护作用；第二，氯沙坦与氢氯噻嗪联合具有优势互补作用，氯沙坦能够平衡低剂量噻嗪类利尿剂对代谢的不良影响。

世界卫生组织和国际高血压联盟（WHO/ISH）2003年“推荐使用复方降压药物，认为其不增加患者费用，且降压疗效和依从性更好”。《新型固定剂量降压制剂ARB/HCTZ临床应用中国专家共识》中亦做了类似推荐。

小结: 

ARB单药可有效降低血压，ARB/HCTZ固定复方制剂可进一步提高血压达标率。

氯沙坦具有分子特异性，不同ARB单药和ARB/HCTZ固定复方制剂降低心血管危险的疗效是不同的。