王继光 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所
    2009年在高血压及其相关疾病治疗领域有许多重要进展，但也留下了许多遗憾。其中在意料之中但又令人遗憾的是，支持联合使用血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体阻断剂治疗肾脏疾病的COOPERATE试验最终被证明是虚假的[1]。

    2009年10月10日，英国杂志《柳叶刀》Lancet发表了有关COOPERATE试验的撤稿声明，明确指出2003年发表的COOPERATE试验研究报告的第一作者中尾（Nakao）在该研究中存在严重的学术不端行为[2]。

    发表在2003年的COOPERATE试验，尽管规模很小（n=263），但得出的结论却很符合一些学者的想法，因而被广泛引证，并对全球许多国家的临床治疗产生了深远影响。该研究认为，联合使用血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体阻断剂治疗非糖尿病性肾病患者显著优于单用转化酶抑制剂或单用血管紧张素受体阻断剂。研究发表后，尽管有多篇给Lancet主编的读者来信对该研究提出了质疑[3-5]，但直到2008年Kunz医生等在Lancet杂志发表强烈质疑的读者来信后，才启动了有关该研究的调查[6]。

    Kunz医生等在进行有关联合使用血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体阻断剂的荟萃分析时，发现中尾(Nakao)的文章中有许多相互矛盾之处，认为这些问题有可能是一篇拙劣的研究报告的一些体现，但也很有可能提示研究的数据本身存在严重问题。因此，他们在其荟萃分析中未包括该试验，并在文章中明确说明了原因。

    Lancet对Kunz 等的来信做出了积极地反应，并最终根据中尾（Nakao）所在大学所进行的调查结论，迅速发表了COOPERATE研究报告的撤稿声明。

    中尾（Nakao）所在的昭和(Shaowa)大学校长藤丘(Fujigaoka）医院的院长亲自领导调查委员会，在经过调查后，对COOPERATE做出了以下5点结论：
1.该医院的伦理委员会未曾批准过此项研究；
2.未曾得到过患者的知情同意；
3.没有证据显示有统计学家参加了此项研究；
4.试验并非双盲研究，因为中尾(Nakao)本人知道治疗分组；
5.根据对研究记录的抽样调查，也不能证实数据的真实性。

    尽管这件事情不过是在科学研究成为功利性活动之后所出现的大量学术不端行为中的一件，它不是第一次，也不可能是最后一次，但我们仍然可以从中汲取很多教训。我们当然无法让这种事情不再发生，但至少可以减少这类事情的伤害，尤其是在医学领域对我们关怀照顾的患者的伤害。

    首先，应该加强学术道德建设，建立明确的规章制度，从小学到大学，特别是在研究生阶段，必需将这些规章制度作为必修课。同时，也要建立调查、惩处制度，在这些事情发生后，能够进行公开、公正的调查，并在调查的基础上，给予相应的惩处。

    发表文章的杂志，特别是影响力较大的杂志，也需要有所改进。许多高影响力杂志希望发表意想不到的重大研究成果，但这类研究成果实在太少，假的自然乘虚而入。有时即便是专家审稿，也难辨真伪。但那些结果“太好”、“太符合期待”的研究结果往往是不真实的，也就是英文中常说的“too good to be true”。当然，仍要感谢这些高影响力杂志的勇气，他们愿意对合理的质疑做出反应，并在有证据的情况下，撤销这些虚假的文章。

    学术界，特别是相应的专业领域，还是应该遵守科学研究的规律，先做研究，再有结论。而不是，根据自己的想象、愿望或因为利益驱使，而先入为主地坚信某些理论、技术或方法。另外，现在做研究常常是一组人，往往地位有高低，有分工，有合作，如果地位高的研究者想当然地想得到什么结果，也有可能导致其合作者为了迎合这种需求，而造假。

    处在循证医学时代，医学科学研究必须总是以批判的眼光对待证据、接受证据、使用证据，这样才能最终去伪存真，找到真正治病救人的灵丹妙药。在咨询科技极其发达的今天，新闻报道可以帮助为我们了解发生了什么，但在做出任何专业判断之前，一定要用自己的眼睛仔细地阅读文献，用自己的脑子理解文献。必须仔细阅读文献，特别是原始文献，如果有相应的文字阅读能力，都应阅读原始文献。必须思考问题，如果使用一个研究的结果去为患者提供服务，去传道、授业、解惑，则必须结合自己的专业，深思、慎思、独立思考，仅仅阅读理解，还不够。必须讨论问题，现在任何一个重大研究发表之后都会有很多讨论，既有书面讨论，也有会议讨论，这些讨论非常有益，必须进行，必须积极参与。

    在专业方面，COOPERATE撤稿可以在很大程度上结束一场较长时间的激烈争论，那就是联合使用血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体阻断剂的问题。这种联合所带来的获益非常有限，但所带来的伤害非常明确，早期的RESOLVD试验[7]和近期发表的ONTARGET试验都证明了这一点[8]。因此，即便不禁止联合，也应尽可能减少这两种药物的联合使用。

参考文献

1.The Editors of the Lancet. Retraction--Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2009 Oct 10;374(9697):1226.

2.Nakao N， Yoshimura A， Morita H， Takada M， Kayano T， Ideura T. Combination treatment of angiotensin II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 117–24.

3.Krüger B， Böger C， Stubanus M， Fischereder M， Krämer BK. The COOPERATE trial. Lancet 2003; 361: 1054.

4.Presne C， Mansour J， Makdassi R， Choukroun G， Fournier A. The COOPERATE trial. Lancet 2003; 361: 1054.

5.Halbekath J， Schenk S. The COOPERATE trial. Lancet 2003; 361: 1055.

6.Kunz R， Wolbers M， Glass T， Mann JFE. The COOPERATE trial: a letter of concern. Lancet 2008; 371: 1575–56.

7.McKelvie RS， Yusuf S， Pericak D， Avezum A， Burns RJ， Probstfield J， Tsuyuki RT， White M， Rouleau J， Latini R， Maggioni A， Young J， Pogue J. Comparison of candesartan， enalapril， and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999;100:1056-64.

8.ONTARGET Investigators. Telmisartan， ramipril， or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.