《国际循环》：目前认为在PCI术中，LMWH是UFH的一种有效且安全的替代药物，该药具有不需监测及剂量－疗效关系可靠等优点。但在LMWH抗凝时鞘管内容易形成血栓，您认为其中的原因是什么？

史旭波教授：近几年对血栓形成机制的了解较以往有了许多进步，形成了一些新的认识，其中一个重要的进展是对PCI过程中鞘管血栓形成机制的认识，目前认为血栓从促发机制上可以分为两大类，一种是血液与身体以外的异物接触后，在异物表面上所形成的血栓，称为接触性血栓，是由凝血因子XII与异物表面接触活化后触发的，包括体外循环、血液透析时血液在体外与各种管路或透析膜接触后所触发的血栓形成，也包括PCI时在鞘管内所形成的血栓。另一类血栓是机体在没有外来异物时自体所形成的血栓，是内皮损伤后暴露的组织因子促发的血栓，被称为组织因子途径血栓（又称为自身性血栓），传统意义上的血栓，无论是动脉系统血栓还是静脉系统血栓，无论是生理性止血血栓还是病理性血栓，均为组织因子途径血栓。既然血栓可分为接触性血栓和组织因子途径血栓两大类，当我们分析一种抗凝药物的抗凝特性时，也要从两个角度分析，一是这种药物预防和治疗组织因子途径血栓的能力，另一个是这种药物预防和治疗接触性血栓的能力。目前临床上常用的静脉抗凝药物包括普通肝素、低分子量肝素、戊糖以及比伐卢定都具有很好的预防治疗组织因子途径血栓的能力，但他们防治接触性血栓的能力却有巨大的差异。普通肝素、低分子量肝素、戊糖都是通过加快抗凝血酶III灭活凝血因子的速度而起抗凝作用的，该三类药物预防接触性血栓的能力主要取决于他们抑制IIa因子（凝血酶）的能力，普通肝素具有很强的抑制IIa因子的能力，因此具有很强的预防接触性血栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中，低分子肝素抑制IIa因子的能力较普通肝素明显降低，预防接触性血栓的能力也显著降低，因此不适用于体外循环等强促凝操作中，但可用于冠心病介入治疗等低接触性血栓操作中，但接触性血栓的发生率（鞘管血栓）会高于普通肝素。需要强调的是，PCI时支架部位的血栓形成更多是由于斑块破裂致使大量组织因组暴露，从而促发组织因子途径血栓，支架作为一种异物所触发的接触性血栓所占比重较小。

《国际循环》：近年来，直接针对Xa途径的抑制剂大量研发，它可以更有效地抑制凝血而降低出血风险，其中磺达肝癸钠是第一个FDA批准上市使用的Xa因子抑制剂，开始时主要应用于静脉血栓防治，继而适应证不断拓展，目前可以用于ACS治疗，您对此有何见解？

史旭波教授：近几年新型抗凝药物不断涌现，其主要作用靶点是直接或间接灭活Xa因子或IIa因子，磺达肝癸钠是第一个FDA批准上市使用的Xa因子抑制剂，其作用机制与肝素相似，都是通过强化抗凝血酶III（AT III）的作用而发挥抗凝作用，但由于磺达肝癸钠分子量只有1728道尔顿，不含有5400道尔顿以上的分子片段，因此磺达肝癸钠只有灭活Xa因子的能力没有灭活IIa因子的能力。由于磺达肝癸钠分子量明显减小，在体内几乎不与任何其他物质结合，也不会被血小板4因子的灭活，因此磺达肝癸钠有着较普通肝素和低分子量肝素更加优秀的药代动力学和药效学，治疗窗口非常宽（这也是所有以Xa因子作为靶点的药物的特点），不仅不需要常规监测抗凝活性，甚至不需要按体重调整剂量。髋关节和膝关节置换术后预防静脉血栓栓塞（VTE）临床试验显示，与依诺肝素相比在出血事件相似的情况下，磺达肝癸钠（2.5mg/日）可进一步使VTE事件下降50%，在欧美国家磺达肝癸钠已广泛应用于VTE的预防和治疗。磺达肝癸钠分子量非常小，完全依赖肾脏排泄，理论上讲在肾功能不全占60%的ACS患者中应用时由于蓄积而出血并发症应较高，但针对NSTE-ACS患者所进行的OASIS-5试验显示，与常规剂量的依诺肝素相比，磺达肝癸钠大出血的发生率降低了近50%，显示出了非常高的安全性，这主要得益于以Xa因子作为靶点的磺达肝癸钠治疗窗口非常宽，而且应用于ACS时磺达肝癸钠选择了一个非常小的剂量2.5mg/日，与预防VTE的剂量一致，而其他肝素类抗凝药物应用于ACS的剂量是预防VTE剂量的3-5倍，由于磺达肝癸钠所使用的剂量小，在肾功能不全的患者即使有一定蓄积多数仍处在安全窗口内，因此安全性反而较依诺肝素明显高，即便如此磺达肝癸钠在严重肾功能不全的ACS患者（肌酐清除率小于20ml/min）仍不建议应用。但需要强调的是，ACS患者磺达肝癸钠虽然选用剂量小但却没有影响其疗效，OASIS-5试验显示观察到6个月时，与依诺肝素相比磺达肝癸钠不仅大出血明显较少而且死亡及再梗等血栓事件也明显降低。由于磺达肝癸钠没有灭活IIa因子的能力导致其抑制接触性血栓的能力降低，因此当接受磺达肝癸钠治疗的ACS患者进行PCI操作时应补充普通肝素以增强其对鞘管血栓等的抑制能力。而在ST段抬高ACS患者，OASIS-6试验显示磺达肝癸钠较普通肝素有明显疗效及安全性方面的优势，对于直接行PCI的ST段抬高心肌梗死患者建议直接选用普通肝素作为PCI操作时的抗凝药物，PCI治疗术后、选择保守或选择溶栓治理的患者均可选用磺达肝癸钠。总之，磺达肝癸钠是一个非常优秀的新型抗凝药物，但也有其局限性，临床医师应该详细了解其作用机制，才能更好的使用它并使更多的患者从中获益。