首都医科大学附属北京安贞医院   刘宇扬
　　数十年来，新型口服抗凝药物的研发热潮只增不减。相比于华法林作用于多个凝血因子，新型口服抗凝药物大多仅抑制某一个凝血因子，尤其是凝血瀑布中最重要的两个靶点Ⅹa和Ⅱa，其在静脉血栓栓塞、心房颤动中的应用已经得到了众多循证医学证据的支持。近2年来有关这些药物在急性冠状动脉综合征（ACS）中的应用也开展了大规模的Ⅱ期或Ⅲ期临床研究，为ACS二级预防的优化治疗做出了积极的探索。
　　1． 阿哌沙班
　　阿哌沙班是雷扎沙班的变异体，口服生物利用度高，半衰期大约12h。其吸收不受进食的影响。阿匹沙班与游离和凝血酶原结合的Xa因子均可结合，部分通过CYP3A4代谢，主要经粪便清除，肾脏清除约占25％，降低了肾功能不全患者的危险。
　　阿哌沙班在ACS患者的Ⅲ期临床APPRAISE-2研究原计划在40个国家入选10800例高危的近期发生ACS的患者，在单个或双重抗血小板药物的基础上，评价阿哌沙班2.5mg 每日两次的疗效。虽然在之前的Ⅱ期临床研究中，已观察到更多的出血，不过研究者希望，此次选择的剂量在减少缺血性事件的同时，不会引起不可耐受的额外出血。然而在实际纳入7500例患者时，经独立数据安全监视委员会分析研究数据后指出，阿哌沙班在没能减少再发缺血事件的情况下，导致了更多出血事件的发生。研究中严重出血事件增多，包括需要输血的出血，以及小量但显著的出血，其中也有颅内和致死性出血。风险/益处评估结果不利于在该人群中作为抗血小板治疗的可用补充方案，因此该研究提前终止，并在所有受试患者中撤除该药物。
　　2． 利伐沙班
　　作为一种噁唑烷酮衍生物，利伐沙班是全球第一个口服Xa因子直接抑制剂，通过高度选择性直接抑制Xa因子可终止凝血酶爆发式生成。口服给药的利伐沙班吸收迅速，给药后2－4小时即达到血药浓度峰值，与食物同服不受影响；10 mg利伐沙班绝对生物利用度接近100％；药代动力学研究表明，利伐沙班可每日一次给药；治疗窗宽，无需常规凝血功能监测；无需根据年龄、性别、体重和种族调整剂量。利伐沙班经肾脏和消化道清除，三分之一以原形从肾脏清除。肾功能不全患者应该谨慎应用。
　　2011年的美国心脏病学年会上公布了利伐沙班用于ACS二级预防的Ⅲ期临床研究ATLAS ACS 2-TIMI 51的研究结果。研究共入选15526例高危ACS患者，其中半数为STEMI，所有患者均服用阿司匹林，93％的患者同时服用氯吡格雷，共分三组：利伐沙班2.5mg bid或 5mg bid及安慰剂组，研究开始于ACS的4.6天。研究结果表明两研究组中标准疗法（低剂量阿司匹林，联合或不联合氯吡格雷等噻吩并吡啶类药物）中加入每日两次（BID）服用2.5 mg和5 mg利伐沙班治疗ACS患者的主要疗效终点优于标准疗法加安慰剂（P=0.008，相对风险降低（RRR）=16%），其中主要疗效终点为预防重大心血管事件（心血管性死亡、心肌梗死和卒中）。此外值得注意的是，利伐沙班和安慰剂相比，显著降低支架血栓（P=0.016）。
　　研究主要安全性终点为冠状动脉旁路搭桥术（CABG）无关的TIMI大出血。利伐沙班联合标准疗法组患者出血率显著高于标准疗法加安慰剂治疗组（P<0.001）。同样地，每日两次服用利伐沙班2.5 mg和5 mg与安慰剂组相比，CABG无关的TIMI大出血事件发生率更高（P<0.001）。重要的是，利伐沙班并未增加致死性出血的风险。其他治疗期间发生的不良事件大致平衡的分布于各治疗组。
　　哈佛大学医学院TIMI研究组高级研究员，利伐沙班ATLAS ACS研究主要研究者 C.Michael Gibson医学博士指出：“在过去的十多年内，低剂量阿司匹林联合噻吩并吡啶能有效治疗ACS患者，降低心血管事件复发的风险。本研究证实了在标准疗法中增加口服Xa因子抑制剂利伐沙班大大降低了复发风险，因此显著降低了死亡率。如果ATLAS ACS 2-TIMI 51研究资料能被应用到临床实践中，我们将很可能看到在两年时间内，应用联合治疗的患者中每56位之中就将多挽救一个生命”。
　　3．达比加群酯
　　达比加群酯是一种药物前体，经胃肠道吸收的生物利用度为5-6％。达比加群酯的吸收需要酸性微环境，抑酸治疗可减少其吸收。一经吸收，达比加群酯即被酯酶转化为其活性代谢物达比加群（BIBR 953）。达比加群达到血浆峰浓度的时间在2h，单次给药的半衰期为8h，多次给药半衰期达17h。达比加群至少80％以原型经肾脏排泄，因此禁用于肾功能衰竭患者。
　　达比加群酯应用于ACS患者正处于临床研究阶段。在双盲、安慰剂对照、剂量递增的RE-DEEM试验中，纳入161个中心1861例ST段抬高（60%）或非ST段抬高（40%）心肌梗死后平均7.5天的患者（99.2%在接受双联抗血小板治疗），并随机分配给予每日2次达比加群50 mg（n=369）、75 mg（n=368）、110 mg（n=406）、150 mg（n=347）或安慰剂（n=371）治疗。结果表明：与安慰剂相比，达比加群组主要终点发生率呈剂量依赖性升高（50 mg：HR 1.77；75 mg：HR 2.17；110 mg：HR 3.92；150 mg：HR 4.27）。在第1周和第4周，与安慰剂相比，在所有达比加群剂量组中，D-二聚体浓度分别降低平均37%和45%（P< 0.001）。安慰剂组14例（3.8%）患者死于心肌梗死或卒中，与之相比达比加群各剂量组上述比例分别为50 mg组17例（4.6%）、 75 mg组18例（4.9%）、110 mg组12例（3.0%）、150 mg组12例（3.5%）。
　　RE-DEEM研究表明，在双联抗血小板治疗基础上加用达比加群可显著降低凝血活性，并可能减少心血管事件。但总体而言，在双联抗血小板治疗基础上加用新型抗凝药物已经显示出轻微获益甚至因增加出血风险而无获益。权衡血栓栓塞事件降低 vs. 出血风险增加而显示出的达比加群净临床获益，只有在大规模、有足够统计效能的III期临床研究中才能得到适当评估。
　　新型口服抗凝药物存在的问题
　　基于众多循证医学证据的支持，直接Xa因子抑制剂阿哌沙班、Xa因子抑制剂利伐沙班、直接凝血酶抑制剂达比加群用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者可能出现的静脉血栓栓塞症（VTE）事件的适应症都已经得到了批准，达比加群也已在美国与加拿大获批用于预防房颤患者出现脑卒中，利伐沙班虽对此适用范围也显示出很好结果，但还没有获得批准。而有关这些新型口服抗凝药物在ACS患者二级预防中的应用还需要更多的证据支持。
　　另外，根据上市后的监测发现，在某些出血高危的人群中，新型抗凝药物仍然需要谨慎使用，例如，高龄（≥75岁）、肾功能减退、体质虚弱以及存在其他出血高危因素者需减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件。此外，多数新型抗凝药物没有特异性的拮抗剂，一旦发生过量和或出血时，难以评估和逆转，只能采用非特异性的止血方法，例如输注凝血酶原复合物或凝血因子。