基于新指南，临床中如何管理他汀安全性问题？

　　指南推荐，为了最大限度地提高他汀治疗的安全性，应基于患者特征、ASCVD风险水平及潜在不良事件风险，选择合适的他汀和剂量。临床中如何就不同患者的不同情况进行区别对待，我们将就不同安全性问题进行探讨。

　　1. 肝脏安全性问题

　　由于中国是肝病大国，他汀治疗的肝脏安全性在中国备受关注。但事实上，他汀引起的严重肝脏不良事件非常罕见，他汀引起的转氨酶水平升高是类效应，且具有剂量依赖性。一般经过减量或停药肝酶可恢复正常，70%的患者即使不调整剂量，肝酶水平也可自行下降。因此新指南未推荐长期他汀治疗者常规检测转氨酶，仅推荐在启动他汀治疗前，或治疗期间出现肝毒性症状（如异常疲倦或虚弱、食欲不振、腹痛、深色尿或皮肤巩膜发黄）时检测转氨酶水平。由此可见，他汀治疗的肝脏安全性无需过多担心。

　　2. 肌肉安全性问题

　　他汀治疗的肌肉安全性因横纹肌溶解的致死问题一直受到高度重视。新指南明确推荐，使用辛伐他汀80 mg日剂量或增加剂量至80 mg/d可能有害。FDA强调辛伐他汀的安全剂量是40 mg/d。越来越多的证据显示，他汀的肌肉安全性存在异质性。

　　2011年FDA药物不良反应报告显示，该年度共收到他汀类药物致横纹肌溶解综合征516例，按引发多少排序，第1位的是辛伐他汀共123例，占24% ；第2位是瑞舒伐他汀共73例，占14%。前者与临床应用多年，服药患者众多以及剂量过大(＞40 mg/d)密切相关；后者主要与其降脂作用过强或剂量较大(＞20 mg/d)相关。

　　2011年由日本京都大学的Sakaeda教授完成的一项对FDA不良事件报告系统（AERS）数据进行的研究显示，瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀观测到更强的肌痛相关性信号。而阿托伐他汀却表现了良好的肌肉安全性。对44项阿托伐他汀高质量研究，共16495名患者的回顾性分析显示，阿托伐他汀肌痛发生率为4%，无1例肌炎或横纹肌溶解病例发生，仅1例患者CK升高＞10×ULN，且不伴肌肉症状。

　　鉴于他汀肌肉安全性的异质性，对于指南提到的可能增加肌肉不良事件风险的人群，应选择肌肉安全性更好的他汀，如阿托伐他汀。

　　3. 肾脏安全性问题

　　新指南强调，基线存在肾损伤的患者，应降低他汀治疗强度。事实上，他汀的肾脏安全性同样存在异质性，并非所有他汀用于慢性肾脏疾病（CKD）患者都要调整用量。

　　PLANET I和PLANET II是在进展性肾病患者中直接头对头对比高强度阿托伐他汀（40～80 mg/d）和瑞舒伐他汀（20～40 mg/d）的研究，结果显示，阿托伐他汀较瑞舒伐他汀显著减少了蛋白尿，且对肾功能无不良影响。事实上，瑞舒伐他汀早在新药申请时即由于显著增加蛋白尿，FDA未批准其80 mg剂量上市，中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量仅为20 mg。而多项研究显示，阿托伐他汀因很少经肾脏代谢，用于CKD患者对其肾功能无不良影响。因此，来自美国肾脏基金会（NKF）的指南及产品说明书的信息一致提示，慢性肾病患者使用阿托伐他汀治疗无需调整剂量。

　　4. 亚裔人群使用他汀治疗的问题

　　指南明确提到亚裔人群会影响他汀治疗强度的选择。FDA强调，瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10 mg/日，但在亚洲人群应从5 mg/日开始，因为研究发现，亚裔人群中瑞舒伐他汀的血药浓度是白种人的2倍。而基于58项阿托伐他汀临床试验中共77949例患者数据分析显示，阿托伐他汀在亚洲患者安全性良好，与全部人群相比，亚裔人群中阿托伐他汀治疗并未增加不良事件。亚裔人群中未发现阿托伐他汀治疗相关的横纹肌溶解病例。因此，对于需要高强度他汀治疗的亚裔人群建议选用高强度阿托伐他汀。

　　5. 他汀治疗和新发糖尿病问题

　　新指南提到了他汀治疗者应注意新发糖尿病问题，但指南未推荐出现新发糖尿病后停用或减量使用他汀，而是推荐持续他汀治疗以降低ASCVD风险。同时鼓励患者坚持健康膳食、从事体力活动、达到或保持健康体重、戒烟等。FDA也曾强调，他汀治疗的新发糖尿病是他汀类效应，相比于他汀治疗的心血管获益，他汀增加新发糖尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见。