Using a revolutionary technique to turn off chemical signals inside the cell, scientists at Joslin Diabetes Center have discovered that the different metabolic abnormalities present in type 2 diabetes can be caused by knocking out two key signals in liver cells. Their findings in mice may someday lead to strategies in humans to boost these two different signals, providing a powerful new way to treat the different metabolic components present in the most common form of diabetes. 使用革命性的技术可以关掉细胞内的化学信号。Joslin糖尿病研究中心的科学家发现通过去除肝脏细胞中两个关键信号可以引起2型糖尿病的代谢障碍。他们在小鼠体内的这一发现，可能会为人类提供一种强有力的治疗糖尿病常见代谢异常的新疗法，即通过增强这两种信号的方法。 作为主要研究者的Joslin糖尿病研究中心主席MD. C. Ronald Kahn和哈佛医学院的医学教授Mary K. Iacocca谈到：“通过降低肝细胞内两种关键的胰岛素信号蛋白质水平，我们开始发现2型糖尿病和相关的代谢综合征之间的关系是多么的复杂。两种蛋白质信号需要被同时去除才能出现完整的糖尿病症候群，去除其中任何一种信号都只能产生糖尿病相关的葡萄糖异常或血脂异常。这两种途径互补，各自控制2型糖尿病或代谢综合征代谢异常的一部分。” 其他参与该研究的还包括作者M.D., Ph.D. Cullen Taniguchi以及在东京大学的Joslin前研究者M.D., Ph.D.Kohjiro Ueki。发表于2月10日《Journal of Clinical Investigation 》杂志网络版的研究使一个复杂的问题成为热点：正常情况下胰岛素作用于细胞的过程是什么？以及糖尿病时发生了怎样的异常？ 1800万的美国人患2型糖尿病，其中三分之一的人不知道他们患病。患糖尿病时机体不能产生足够的胰岛素或者抵抗胰岛素的作用，后者被称为胰岛素抵抗现象。没有足够的胰岛素，机体细胞不能将血液中的葡萄糖转化为能量，导致出现慢性疲劳、口渴和其他一些高血糖的症状。而且糖尿病的患者也会出现脂质代谢异常，患心血管疾病的可能较正常人高二到四倍，糖尿病患者神经、眼、肾脏和机体其他组织受损害的危险更高。 Dr. Kahn的研究团队以前的研究发现揭示了胰岛素刺激细胞的途径，胰岛素结合于细胞膜表面的受体位置。一旦该位置被活化，就会有化学信号传递到细胞内的其他蛋白质，其中包括胰岛素受体底物（IRS）。从而激发一系列的反应链。最终细胞的能量机器被打开。 Joslin的研究集中在这些早期细胞内信号蛋白质中的两种，胰岛素受体底物-1（IRS-1）和胰岛素受体底物-2（IRS-2），特别是它们在肝脏中的作用，因为肝脏是葡萄糖和脂质代谢的重要器官。如果信号途径关闭将怎样影响2型糖尿病的发生？如果有影响，它是致病原因，还是仅仅引起这一通路发生了某种改变？ 研究者需要一种技术能在一个活器官的一种组织中同时关闭这两种底物。既往的研究发现不表达IRS-1的小鼠不会发生糖尿病，而缺乏IRS-2基因的小鼠发生糖尿病，但主要是由于β细胞的缺陷，因此不能用来评价肝细胞的功能。 为解决这一困境，Dr.Kahn的研究团队在疾病的研究中使用了一种精巧的新的基因工具。这种技术使研究者利用病毒关闭特异的信号，这种病毒通过一类核糖核酸（RNA）作用于特定细胞群从而干扰肝细胞生成IRS-1和IRS-2。由于肝脏具有重要的控制代谢功能，包括调节血糖和调节脂肪代谢，因此成为许多糖尿病研究的焦点。 在该研究中，RNA干扰作用持续一到两周，可减少80%以上的IRS-1和IRS-2。通过不同设计的试验，研究者发现每种底物作用于代谢的不同部分。IRS-1水平低促进细胞生成更多的葡萄糖，导致血糖的升高。IRS-2水平低与血脂相关，例如甘油三脂。单独作用均不能引起糖尿病，但是当两种底物水平都很低时就会发生糖尿病。 Dr.Kahn说：“我们的发现揭示了在去除这两种蛋白质信号时会发生什么，以及后续的疾病进展。下一步是寻找方法使他们的水平升高，由此可能会发现一种新的方法预防和治疗糖尿病。”