在近日刚刚结束的美国肾脏病年会（2020ASN）上，新公布了一项荟萃分析结果：与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦延缓肾功能下降风险，显著降低心衰患者血清肌酐升高风险和高钾血症风险[1]。这个新证据使血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的肾脏保护作用成为热议的焦点。

　　回顾近年来，ARNI不仅在心衰领域取得了突破性进展，在慢性肾脏病（CKD）治疗方面也开始崭露头角。沙库巴曲缬沙坦作为全球首个ARNI药物，除心血管获益之外，已被众多RCT及真实世界研究一致证实兼具明确的肾脏保护作用，可满足肾脏事件链从高血压等危险因素到心肾终点事件的全程治疗。这究竟是如何做到的？本刊特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院徐钢教授从肾内科专家的角度，为大家梳理一下ARNI肾脏获益的关键信息。

　　要点概述

　　2020ASN新证据：荟萃分析显示，与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦延缓肾功能下降风险25%，显著降低心衰患者血清肌酐水平升高风险14%，显著降低高钾血症风险10%；

　　独特机制：沙库巴曲缬沙坦可在抑制RAAS系统的同时，通过抑制脑啡肽酶来增强利钠肽系统，从而发挥多重降压和心脏、肾脏、血管等全面靶器官保护作用；

　　肾脏事件链全程干预：大量研究证实，沙库巴曲缬沙坦可满足肾脏事件链各个环节的治疗需求，包括：强效降压，提高达标率→保护足细胞，减少蛋白尿→延缓肾功能减退→降低心肾终点事件。

　　一、2020ASN新证据：荟萃分析证实ARNI较ACEI/ARB疗效和安全性更好

　　一项荟萃分析比较了沙库巴曲缬沙坦较ACEI/ARB对心衰患者肾脏结局的影响，共纳入4项RCT研究14 377例患者，其中2项研究对照药物为依那普利，另2项研究对照药物为缬沙坦。结果显示，与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦能够延缓肾功能下降风险25%（RR 0.75，95%CI：0.55~1.02），显著降低心衰患者血清肌酐水平升高风险14%（RR 0.86，95%CI：0.78~0.95，P=0.002），并显著降低高钾血症发生风险10%（RR 0.90，95%CI：0.84~0.96，P=0.001)（图1）[1]。这体现出ARNI相比ACEI/ARB具有更好的疗效和安全性，为其肾脏保护作用提供了新证据。

图1. 荟萃分析：沙库巴曲缬沙坦显著降低血清肌酐升高和高钾血症风险

　　二、独特机制：ARNI兼具增强利钠肽系统的作用，带来心肾全面靶器官保护

　　沙库巴曲缬沙坦是由两种成分结合而成的新型单一共晶体，能同时抑制脑啡肽酶和阻断AT1受体，不仅抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS），还通过抑制脑啡肽酶来升高利钠肽水平。利钠肽可通过肾性机制、血管机制和神经内分泌机制三重机制，发挥扩血管、利尿、抑制RAAS系统和交感系统等多靶点的降压作用。此外，利钠肽还具有独立于降压作用之外的全面靶器官保护作用（图2）：①心脏保护：逆转重构、抗心肌纤维化、舒张心肌；②肾脏保护：增加肾血流和改善肾小球滤过率（eGFR），保护足细胞、抑制肾脏纤维化，延缓肾病进展；③血管保护：抗血管纤维化、抗血管增生作用、抗动脉粥样硬化、降低脉压差。

 

图2. 利钠肽具有全面的靶器官保护作用

　　CKD是个慢性进展性疾病，大量研究证实，ARNI可满足肾脏事件链的全程治疗，包括从高血压危险因素到心肾终点事件的各个环节（图3）。

 

图3. ARNI可满足肾脏事件链全程治疗

　　1、强效降压，提高血压达标率

　　高血压是心肾疾病的一个主要危险因素，控制血压是遏制心肾事件链的重要手段。充分循证证实，沙库巴曲缬沙坦治疗包括中国在内的亚洲高血压患者安全有效，可快速、强效降压，提高达标率。

　　轻中度高血压：

　　沙库巴曲缬沙坦在亚洲的高血压Ⅲ期临床研究是一项多中心、随机、双盲、阳性对照、平行组研究，纳入1438例轻中度高血压患者（中国患者占85%）。结果证实，与奥美沙坦20 mg/d相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d或400 mg/d均可更显著降低平均坐位血压（msBP），尤其是夜间血压，且治疗过程耐受性良好；治疗8周后，沙库巴曲缬沙坦400 mg/d显著改善血压达标率（图4）[2]。

 

图4. 沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦更有效降压

　　CKD合并高血压：

　　一项多中心、开放标签研究评估了沙库巴曲缬沙坦在伴中重度CKD的日本高血压患者中的疗效和安全性，其中CKD Ⅲ期和Ⅳ期患者分别占78.1%和21.9%。结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可降低平均坐位收缩压（msSBP）和平均坐位舒张压（msDBP）分别达14.9 mmHg和4.9 mmHg，且治疗效果持续，第8周时降幅更明显（图5）。治疗后，肾脏相关指标无不良变化，沙库巴曲缬沙坦总体安全性和耐受性良好[3]。

 

 

图5. 沙库巴曲缬沙坦有效降低CKD合并高血压患者的血压

　　重度高血压：

　　一项日本研究对沙库巴曲缬沙坦在重度高血压（基线血压为173.4/112.4 mmHg）患者中的首次临床应用效果进行了评估，结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可降低诊室收缩压、舒张压和脉压，且治疗效果持续，第8周时降幅更明显（图6）[4]。

 

 

图6. 沙库巴曲缬沙坦有效降低重度高血压患者的血压

　　2、保护足细胞，降低蛋白尿

　　足细胞在维持正常肾小球滤过功能中发挥重要作用。动物研究显示，ARNI有独立于降压的肾脏保护作用。与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可：①显著降低蛋白尿；②通过抑制瞬时受体电位通道蛋白6（TRPC6）表达，减少足细胞损伤、保护足细胞完整性（TRPC6通道的过度激活已被证实在介导足细胞损伤和蛋白尿的发病机制中发挥了重要作用）[5]。

　　UK HARP-Ⅲ研究比较了沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦对CKD患者（eGFR 20~60 ml/min/1.73m2）肾功能的影响。结果证实，治疗12个月后，与厄贝沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者平均尿白蛋白/肌酐比（UACR）降低9%（图7），收缩压和舒张压均显著下降，两组间eGFR无明显差异[6]。该结果提示，与目前治疗CKD的标准药物ARB相比，沙库巴曲缬沙坦对肾功能和蛋白尿的改善作用相当，且降压效果更显著。

 

图7. 沙库巴曲缬沙坦有效降低CKD患者尿白蛋白/肌酐比

　　3、延缓肾功能减退，减慢eGFR下降速度

　　多项大规模临床研究一致证实，沙库巴曲缬沙坦可延缓心衰合并CKD患者的eGFR下降速度。

　　PARADIGM-HF研究（EF≤40%）：

　　肾病亚组分析结果显示，治疗48个月后，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著延缓eGFR下降速度达23.5% [7]。

　　PARAGON-HF研究（EF≥45%）：

　　一病亚组分析结果显示，治疗192周后，无论基线eGFR如何，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦均可显著改善患者肾功能，延缓eGFR下降速度[8]。

　　PARALLAX研究（EF>40%）：

　　治疗6个月后，与对照组（包括ACEI、ARB、安慰剂）相比，沙库巴曲缬沙坦可显著延缓eGFR下降速度，在6个月内eGFR下降减少了1.10 ml/min/1.73m2（图8）[9]。

 

图8. 沙库巴曲缬沙坦显著延缓eGFR下降速度

　　4、降低心肾终点事件

　　无论RCT研究还是真实世界研究，其结果均一致证实沙库巴曲缬沙坦可显著降低心肾终点事件风险（表1）。

表1. 沙库巴曲缬沙坦显著降低心肾终点事件

　　综上，沙库巴曲缬沙坦具有全新独特机制，兼具抑制RAAS系统和增强利钠肽系统双重作用，可强效降压，带来心脏、肾脏及血管等全面靶器官保护。2020ASN上公布的最新荟萃分析显示，相比ACEI/ARB，沙库巴曲缬沙坦有更好的安全性。从基础研究、随机对照试验到真实世界研究，沙库巴曲缬沙坦经过了严格、全面、多角度、多层次的循证检验，是心衰治疗的全新基石。更重要的是，沙库巴曲缬沙坦可满足肾脏事件链的全程干预，涉及控制高血压的危险因素干预、减少蛋白尿、延缓肾病进展及降低心肾终点事件等各个环节。随着证据积累越来越多，相信沙库巴曲缬沙坦在肾脏治疗领域必定会占据重要地位。

　　注：中国已获批的沙库巴曲缬沙坦适应症为用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ~Ⅳ级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

　　专家简介

　　徐钢 教授

　　二级教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科主任

　　社会任职：中华医学会肾脏病学分会常委、湖北省医学会肾脏病学分会主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会副主委、中国医师协会肾脏病分会全国常委、中国医院协会血液净化管理分会全国常委。《临床肾脏病杂志》主编、五年制本科临床医学专业第九轮规划教材《内科学》编委、国家卫生和计划生育委员会“十三五”住院医师规范化培训“规划教材内科学 肾脏内科分册（第2版）”副主编。

　　科研情况：多次承担国家自然科学基金重大研究计划重点支持项目、国家自然科学基金重点国际合作项目及国家自然科学基金面上项目等。多篇论文发表在Science Advances、JASN、KI等杂志。

　　参考文献

　　1. Eloisa Trina Cesante， et al. Presented at ASN Congress 2020.

　　2. Huo Y， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019; 21(1): 67-76.

　　3. Ito S， et al. Hypertens Res. 2015; 38(4): 269-275.

　　4. Kario K， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016; 18(4): 308-314.

　　5. Uijl E， et al. J Hypertens. 2020; 38(4): 755-764.

　　6. Haynes R， et al. Circulation. 2018; 138(15): 1505-1514.

　　7. Damman K， et al. JACC Heart Fail. 2018; 6(6): 489-498.

　　8. Mc Causland FR， et al. Circulation. 2020; 142(13): 1236-1245.

　　9. Burkert Pieske， et al. Presented at ESC Congress 2020.

　　10. McMurray JJ， et al. N Engl J Med. 2014;371(11): 993-1004.

　　11. Solomon SD， et al. N Engl J Med. 2019; 381(17): 1609-1620.

　　12. Chang HY， et al. J Cardiol. 2019; 74(4): 372-380.