近日，钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂(如恩格列净)入选2021年世界卫生组织(WHO)基本药物目录[1]。众所周知，SGLT2抑制剂是近年来2型糖尿病(T2DM)治疗领域备受关注的新型降糖药物，其主要作用机制是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖[2]。凭借详实的循证证据和丰富的实践经验，SGLT2抑制剂(如恩格列净)被纳入WHO基本药物目录，意味着未来将有更多糖尿病患者获益。

 

心血管并发症是T2DM致死致残的主要因素，因此，对糖尿病的治疗不应仅仅局限于血糖达标，还应关注相应疾病预后的改善[3]。然而，在过去相当长的一段时期，尽管我们拥有如胰岛素、双胍、磺脲类、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂和DPP-4抑制剂等多种不同作用机制的降糖药物，可以使患者的高血糖得到良好控制，降低微血管并发症发生率，但是在大血管并发症改善方面却一直未有显著突破[4]。直到EMPA-REG OUTCOME[5]研究结果的公布，预示着一个新的降糖时代来临。

 

 

近年来，陆续开展的多项大型SGLT2抑制剂心血管结局研究(CVOTs)，如EMPA-REG OUTCOME、CANVAS[6]、DECLARE-TIMI 58[7]等证实，SGLT2抑制剂除有效降糖外，还兼具多种额外临床获益，可降低T2DM患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件发生率、改善心力衰竭预后，延缓慢性肾病进展等。迄今SGLT2抑制剂已获得国内外多项权威指南或共识的一致推荐。基于EMPA-REG OUTCOME研究和EMPEROR系列研究[8~9]的循证证据，恩格列净已证实其在有效降糖的同时，还具有降糖以外的多重获益，更是全球首个可降低T2DM患者心血管死亡风险的降糖药物。此外，随着恩格列净在临床上的广泛应用，也逐渐积累了大量在真实世界中应用的数据。

 

 

相对传统的临床研究而言，真实世界研究反映真实诊疗环境和实际诊疗过程的研究设计，力求在最大程度上反映不同治疗方案在实际医疗环境中产生的效果及发生的成本[10]。因此，真实世界研究是对传统RCT研究的重要补充，往往能够发现RCT研究中不能看到的问题。本文汇总了近年来多项关于恩格列净在真实世界中应用的最新前沿数据：

 

恩格列净在常规治疗中的有效性和安全性：来自比较恩格列净有效性和安全性(EMPRISE)研究的结果[11]

 

该研究报告是关于主要CV的有效性和安全性结局。研究数据来源于2个美国商业保险数据库和美国老年医疗保险数据，确定了39072对1：1倾向评分匹配的、2014.08~2017.09期间年龄≥18岁的新起始恩格列净或DPP-4抑制剂的T2DM患者。研究分析了伴或不伴CV疾病的亚组患者。

 

主要终点为心肌梗死（MI）、卒中和因心力衰竭住院(HHF)的复合结局。次要有效性终点包括MI、卒中、全因死亡(ACM)，以及MI、卒中和ACM的复合结局。安全性结局包括：下肢截肢、骨折、糖尿病酮症酸中毒和急性肾脏损伤（AKI）。

 

结果显示，与DPP-4抑制剂治疗相比，恩格列净治疗的MI/卒中风险相似（HR 0.99，95% CI：0.81~1.21），HHF风险较低。次要终点中，ACM（HR 0.52，95% CI：0.38~0.72）、MI/卒中/ACM的复合结局（HR 0.83，95% CI：0.70~0.98）风险较低(表1)。安全性分析显示，与DPP-4抑制剂相比，恩格列净治疗与AKI的风险降低相关（HR 0.60，95% CI：0.43~0.85）。

 

表1.经倾向评分匹配后，恩格列净治疗组和DPP-4抑制剂治疗组主要和次要终点的事件数、发生率、风险比

 

有心血管病史和无心血管病史的两个亚组患者的结果均支持CV有效性的主要分析结果，也支持AKI的安全性分析的结果(表2)。

 

表2. 在伴或不伴心血管疾病患者中，经倾向评分匹配后，恩格列净治疗组和DPP-4抑制剂治疗组事件的汇总发生率和汇总HRs

 

 

该项分析结果是EMPA-REG OUTCOME的有力补充，结果再次印证了美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD) 2019共识的更新，即推荐SGLT2抑制剂用于伴有血管和慢性肾脏疾病或HF高风险的T2DM患者，以减少HHF和主要不良心血管事件以及死亡。

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恩格列净在东亚常规护理中对心血管和肾脏的有效性：来自EMPRISE东亚研究的结果[12]

 

在EMPRISE东亚研究中评估恩格列净在东亚临床实践中的有效性。研究数据来源于日本医疗数据库、韩国国民健康信息数据库和中国台湾国民健康保险理赔数据库。纳入的研究人群为年龄≥18岁的新起始恩格列净或DPP-4抑制剂的T2DM患者。

 

结果包括HHF、全因死亡率和终末期肾病（ESRD）。总体而言，研究确定了28712对倾向评分匹配的患者；平均随访时间为5.7~6.8个月。与DPP-4抑制剂相比，恩格列净的HHF风险降低18%，全因死亡率降低36%，ESRD显著降低63%（表3）。在日本、韩国和中国台湾，无论是否患有CVD，均具有相同的趋势（表4）。

表3.主要终点和次要终点

 

表4.有或没有CVD亚组结局风险

 

 

东亚地区在起始恩格列净治疗后的医疗资源利用[13]

 

 

这是一项在日常临床实践中，比较T2DM患者分别起始SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂对卫生资源利用影响的真实世界研究。研究数据来源于日本、韩国和中国台湾的数据库。纳入的研究人群为年龄≥18岁的新起始恩格列净10mg /25mg或DPP-4抑制剂的T2DM患者。

 

分析中对医疗资源利用的以下结果进行了调查：（1）住院护理，以全因住院、首次住院和住院时间（住院时间和住院总天数）衡量；（2）急诊护理，通过急诊室（ER）就诊量衡量；（3）门诊护理，定义为门诊就诊（不包括急诊就诊）。结果随访从索引日期后的第二天开始，一直持续到发生以下事件之一：死亡、停用初始药物、换用另一种研究药物（任何SGLT2抑制剂、任何DPP-4抑制剂）、开始与另一种研究药物（任何SGLT2抑制剂、任何DPP-4 抑制剂）同时使用，或数据结束。

 

与DPP-4抑制剂治疗相比，恩格列净治疗的患者住院天数较低（表5）。在日本恩格列净组平均住院时间为13.38天，DPP-4抑制剂组为15.52天；在韩国为10.00天和12.89天 ，在中国台湾分别为9.73天和12.26天。

表5.住院时间

 

与DPP-4抑制剂治疗的患者相比，恩格列净治疗的患者显著降低全因住院风险27%（表6）；首次住院风险降低23%（表7）；急诊就诊风险降低12%（表8），门诊风险降低4%（表9）。

 

表6. 恩格列净显著降低全因住院风险

 

表7. 恩格列净显著降低首次住院风险

 

表8.  恩格列净降低急诊次数

 

表9. 恩格列净降低门诊次数

 

EMPRISE East Asia是在常规临床实践中研究SGLT2抑制剂对东亚T2DM患者医疗资源利用影响的首批研究之一。在这项研究中，与DPP-4抑制剂治疗相比，恩格列净治疗与更低的住院率、急诊就诊率和门诊就诊率相关。结果在日本、韩国和中国台湾以及有或没有CVD的患者中是一致的。

 

EMPA-REG OUTCOME中恩格列净降低全因导致或延长住院事件的总体负担[14]

 

EMPA-REG OUTCOME试验中，在已患有ASCVD的T2DM患者中，与安慰剂相比，恩格列净降低了总体(首次和复发)事件的风险，从而使得全因住院(ACH)风险降低17%，ACM和ACH复合风险下降19%。在复发与首次事件分析中观察到恩格列净更佳的治疗效应。而这项研究旨在评估恩格列净对导致或延长任何原因的住院(ACH-P)事件，以及对ACH-P和ACM复合总负担的影响。

 

EMPA-REG OUTCOME试验纳入标准包括肾小球滤过率估值(eGFR)≥30 ml/min/1.73 m2，糖化血红蛋白(HbA1c) 7.0%~9.0%且未药物治疗，稳定使用降糖药物使血糖保持在7.0%~10.0%。在常规治疗的基础上，受试者被随机分到恩格列净10 mg、25 mg治疗组或安慰剂治疗组。汇总恩格列净不同剂量组与安慰剂组比较。采用负二项式模型分析总体事件的发生率，采用Poisson模型分析首次事件。研究估计了在三年的试验期间，与安慰剂相比，恩格列净预防的总体事件数量和预防一次(首次加复发)事件的需治疗人数(NNT)。

 

结果显示，在已患有ASCVD的T2DM患者中，恩格列净治疗可降低首次ACH-P事件的相对风险达12%(0.88，95%CI：0.81~0.95，P=0.0018)；降低ACH-P总体事件相对风险达22%(0.78，95%CI：0.70~0.87，P<0.0001)；恩格列净三年期间预防一次事件的NNT为6.0（4.1，11.1）(图1)。

 

图1. 恩格列净降低全因导致或延长住院的首次和总体事件风险

 

恩格列净可降低ACH-P和ACM复合终点的首次事件相对风险，达14%(0.86，95%CI：0.80~0.93，P=0.0001)；降低ACH-P和ACM复合终点的总体事件相对风险，达24%(0.76，95%CI：0.69~0.85，P<0.0001)；恩格列净三年期间预防一次事件的NNT为4.9（3.5，8.4）(图2)。

 

图2. 恩格列净降低全因导致或延长住院和全因死亡的复合终点的首次和总体事件风险

 

结论认为，在已有ASCVD的T2DM患者中，恩格列净治疗可降低可观程度的总负担，包括全因死亡和全因导致或延长住院风险，预防了一定数量的临床相关事件的发生，同时NNT较低。该项分析提供了不同的住院原因，但还需要进一步的研究来更好地理解机制。

 

结 语

纵观当下，无论是在我国还是在世界上，糖尿病及其并发症的管理都面临着巨大的挑战。SGLT2抑制剂用丰富且详实的循证证据证实了其在糖尿病及心肾等并发症管理中的重要作用。

 

恩格列净是目前唯一被证实可降低ASCVD患者心血管死亡风险的SGLT2抑制剂。近期在EASD 2021上公布的多项恩格列净在真实世界应用的数据，更是对既往RCT研究结果的进一步补充，再次证实恩格列净在真实世界应用中卓越的有效性和良好的安全性。

 

此次，恩格列净被WHO纳入基本药物目录，将进一步提高该类药物在未来的可及性和可负担性，给更多的糖尿病患者带来希望，使得患者能够真正得到安全、有效、经济的“基本”药物，也给全世界的内分泌科医生提供了一种抗击糖尿病的新型“有力武器”。

 

 

▼参考文献

 

1.World Health Organization Model List of Essential Medicines 22nd List (2021)

2.Christopher S. Wilcox. Antihypertensive and Renal Mechanisms of SGLT2 (Sodium-Glucose Linked Transporter 2) Inhibitors. Hypertension. 2020 Mar 2: 1-8.

3.王建平，朱巧林.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂与糖尿病心血管并发症研究进展[J].中南医学科学杂志，2018，46(6):561-566.DOI:10.15972/j.cnki.43-1509/r.2018.06.001.

4.李安琪，刘江华.糖尿病大血管病变的诊断及早期治疗进展[J].江苏大学学报（医学版），2021，31(4):363-368.DOI:10.13312/j.issn.1671-7783.y210024.

5.Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323

6.Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644

7.Dave CV， et al. Diabetes Care. 2020 Feb 10.10. pii: dc191943. doi: 10.2337/dc19-1943.

8.Packer， Milton et al. “Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial.” Circulation vol. 144，16 (2021): 1284-1294. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056824

9.Packer， Milton et al. “Empagliflozin in Patients With Heart Failure， Reduced Ejection Fraction， and Volume Overload: EMPEROR-Reduced Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 77，11 (2021): 1381-1392. doi:10.1016/j.jacc.2021.01.033

10.田磊，等. 真实世界研究与随机对照试验在临床实践及卫生决策中应用的比较.中国医院要学杂志. 2019， 39(3):274-277.

11.Patorno， Elisabetta et al. “Effectiveness and safety of empagliflozin in routine care patients: Results from the EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty (EMPRISE) study.” Diabetes， obesity & metabolism， 10.1111/dom.14593. 2 Nov. 2021， doi:10.1111/dom.14593

12.Seino， Yutaka et al. “Cardiovascular and renal effectiveness of empagliflozin in routine care in East Asia: Results from the EMPRISE East Asia study.” Endocrinology， diabetes & metabolism vol. 4，1 e00183. 16 Sep. 2020， doi:10.1002/edm2.183

13.Sheu， Wayne H-H et al. “Healthcare resource utilization in patients treated with empagliflozin in East Asia.” Journal of diabetes investigation， 10.1111/jdi.13728. 3 Dec. 2021， doi:10.1111/jdi.13728

14.S.E. Inzucchi et al. Empagliflozin reduced the total burden of events leading to or prolonging hospitalisation in EMPA-REG OUTCOME. Presented at the 57th Annual Virtual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD); 27 September - 1 October 2021.

 

 

核准日期：2020年9月11日

 

恩格列净片简要处方说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】通用名称：恩格列净片

 

【药品名称】商品名称：Jardiance®/欧唐静®

 

【规格】 10 mg

 

【适应症】本品适用于治疗2型糖尿病。配合饮食控制和运