颜红兵 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院

张政 美国西北大学Feinberg医学院器官移植中心

长期以来，因为移植后器官的排斥、供体严重不足和供（受）体选择标准等一系列问题得不到很好解决，心脏移植研究的发展停滞不前。2023年9月20日，美国马里兰大学医学院团队报道了全球第二例猪-人心脏移植成功病例，目前患者进展良好，正在接受随访。该团队曾于2022年1月完成了全球首例猪心脏异种移植，患者在移植手术后存活了2个月。这两例异种心脏移植的成功开启了人类移植医学的新篇章。

01

为何要进行异种心脏移植研究？

晚期心衰严重影响患者的生活质量和寿命

文献报道，美国约有620万例心力衰竭（心衰）患者，中国心衰患者的病例数几乎是美国的一倍。据估计，每年每20例慢性心衰患者中就有1人发展为晚期心衰，随着现代药物治疗的进步，晚期心衰患者的人数会进一步增加。然而，一旦患者转变为晚期心衰，药物治疗（包括心律失常治疗）效果很差，往往需要植入永久性左心室辅助装置或同种心脏移植来改善生活质量和延长寿命。

同种心脏移植的供体严重不足，难以满足临床需求

目前美国大约有11万等待心脏移植的患者，其中每年有超过6000例死亡。美国每年实际接受心脏移植的病例数约为4000例。据推算，中国应当约有20万等待心脏移植的患者，但每年实际接受心脏移植的病例数约为700例。因此，解决这种困境的途径之一就是接受动物心脏移植。

猪心移植可能是可供选择的异种心脏移植

猪的多种系统与人类具有相当高的解剖学和生理学共性，猪心是理想的可供选择的供体。首先，猪的许多器官系统与人体对应系统相似度高达80%-90%。猪心的解剖学结构与人心类似，猪的肾脏大小和形状都和人类差不多，工作方式大致相同。猪的皮外伤愈合过程和人类皮肤也很相像。猪和人类一样是真正的杂食动物，其消化活动的生理特征和肝脏等代谢过程与人类十分相似，例如猪胰岛素与人类胰岛素只在一种氨基酸上有差别。其次都可以进行精确的基因修饰。第三，猪的生长速度很快，可以保证异种心脏移植的供应量。最后，猪感染人类传染性疾病的风险较低。

基因编辑技术的进步推动了猪心移植的研究

猪心移植面临的一个主要挑战是超急性排斥反应，这种反应可能在几分钟内发生，由人体血液中针对猪细胞上表达的抗原的循环预存抗体介导。人们已经付出了巨大的努力来敲除制造这些抗原的基因。2018年12月，《自然》（Nature）杂志报道经过基因编辑的猪心移植进狒狒体内后正常存活超过半年。这个猪心脏移植试验始于2015年，历时3年。德国科学家选取了14只幼年猪的心脏，进行人源化的基因修饰。将14只狒狒分成3组，用三种不同的方式进行猪心脏移植。前两组的狒狒接受移植后都没能活过40天。由于猪的血压低于狒狒，第三组的5只狒狒先接受了降压治疗，再接受猪心脏移植。结果移植心脏生长速度比原有心脏还快，手术后两只狒狒存活3个多月，还有两只分别存活182天和195天。这项研究提示，既然能够让猪心在狒狒体内存活195天，这意味着人类也可以接受这样的移植。或许晚期心衰患者在等待供体的过程中，可以采用猪心移植暂且维持生命。

无独有偶，2022年7月纽约大学外科团队已经成功地将经过基因编辑的猪心移植到两例脑死亡的患者。这两例患者在移植手术前被宣布脑死亡，在术前、术中和术后一直使用呼吸机并进行透析。移植术后的3天监测显示，心脏功能正常，没有出现排斥的迹象，证明基因编辑技术有望应用于预防猪心移植后的排斥反应。

02、全球首例猪心移植带来的曙光

2022年1月，马里兰大学医学院团队历时7小时将一颗经过多种基因编辑的猪心成功移植到David Bennett体内，这是全球首例猪心脏移植手术。

Bennett是一名57岁男性，患有晚期心衰，不具备人体心脏移植术以及使用心脏辅助装置的条件，病情危重。移植术后监测了几天，并未出现排异反应，还可以在床上坐起来。之后几周这颗移植心脏工作良好，Bennett还能与亲属正常交流。然而，术后40天左右Bennett的病情出现恶化，最后放弃了积极抢救。

为了降低人体免疫系统的攻击性排异反应和防止移植后猪心继续生长，马里兰大学医学院团队对供体猪进行10处特异性基因修饰，包括敲除3处“可能引起免疫排斥”基因，敲除1处“过度生长”基因，编辑6处“防止心脏凝血”的人类基因并插入供体猪的基因组内，增强猪器官对人类免疫系统耐受性。此外，还使用了一种预防器官移植手术后的排异反应的新药物。

结果显示，经过基因修饰的猪心在Bennett的体内发挥了作用，没有立即被排异，说明应用基因编辑技术可以有效降低猪心移植后的急性排异反应和防止移植后猪心的快速生长。

2023年6月，马里兰大学医学院团队在《柳叶刀》杂志上发表了首例猪心脏移植患者2个月后心衰死亡的原因。研究证实，可能有多种原因叠加导致了患者的心衰。首先，患者广泛的内皮系统损伤，表明存在抗体介导的排斥反应。患者在移植前健康状况不佳，导致他的免疫系统严重受损，这也限制了移植临床前研究中使用的有效抗排斥方案的使用。研究发现，患者的器官可能更容易受到免疫系统产生的抗体的排斥。其次，患者在移植后使用静脉注射免疫球蛋白也可能导致心肌细胞受损。在移植后的第二个月，患者接受了两次注射，以帮助预防感染，也可能引发对猪心的免疫激活反应。第三，异种移植猪心中可能存在猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒，这可能导致移植心脏功能障碍。在患者减少抗病毒治疗方案后，病毒可能被激活，可能引发了导致细胞损伤的炎症反应。然而，没有证据表明该病毒感染了患者或扩散到心脏以外的器官。

尽管猪心移植没能挽救这例患者的生命，但是这项异种移植手术提供了非常有价值的信息，发现猪病毒并非完全是坏事，因为病毒感染可预防，而移植排斥反应是动物器官移植的最大障碍。

03、第二例猪心移植正在随访

2023年9月20日，马里兰大学医学院同一移植团队对58岁男性患者Lawrence Faucette成功实施了猪心移植术。Faucette患者晚期心衰合并周围血管疾病和有出血性并发症，不适合接受同种心脏移植。

与21个月前的首例猪心移植一样，这次手术团队使用的猪心脏由同一家美国公司提供，同样涉及10项特定的基因编辑。其中，“敲除”或灭活3种基因，以降低引发人体免疫系统严重反应的风险；修饰一种基因，以免猪心脏组织过度增殖；另外插入6种人类基因，以提高人体免疫系统接受程度，促进人体接受异种器官。

基于首例猪心移植手术的经验，医疗团队在手术前应用更先进的检测方法，密切筛查供体猪心是否感染猪巨细胞病毒等。医疗团队还调整用药，对Faucette除使用传统抗排异反应药物外，还使用了一种新型抗体配体-CD154阻断剂（tegorubart），以进一步抑制他的免疫系统，降低排异反应风险。

两次手术还有一大区别，即两名晚期心衰患者病情严重程度不同。Bennett术前卧床数月，靠人工心肺机维持生命，而Faucette没那么严重。

04、猪心移植面临的挑战

晚期心衰患者对心脏移植的需求增加，导致需要更多的供体心脏。相关实验模型的进展有望将异种移植引入临床应用，作为解决全球器官短缺的潜在方案。毫无疑问，这两例猪心移植是晚期心衰治疗领域一个里程碑式的进展。

然而，猪心移植应用于临床面临着5大挑战，包括：

①免疫与技术的挑战。预防超急性、急性体液和急性细胞异种移植排斥反应是心脏异种移植成功的关键，也是预防补体介导的毒性、凝血功能失调、围手术期心脏异种移植物功能障碍和对新型免疫抑制药物的需求等问题的关键；

②感染的挑战。关键是避免病毒感染的风险；

③生理学挑战。包括防止猪心过度生长，克服猪心在血流动力学和生理学方面与人的差异；

④社会与伦理的挑战。包括社会的认可度、相关的法规、分配制度与公正性、动物的权利和知情同意；

⑤医疗资源的挑战。包括猪心移植的相关费用，公立医院与私立医院的区别等。

总之，推广猪心移植还有许多问题需要回答。国际异种移植指导委员会建议，异种移植研究进入临床的前提是60%的动物实验受体存活时间超过3个月，至少有10例连续的移植实验。而临床试验的目标是永久性替换原有器官，必须有超过50%的受体生存时间长于6个月。可见，猪心移植路漫漫！

参考文献 略

专家简介

颜红兵教授

主任医师，博导，FACC，FESC。

中国医学科学院阜外-深圳医院内科管委会主任

《中国介入心脏病学杂志》副主编，《中华心血管病杂志》等杂志编委

深圳市医师协会心血管内科医师分会会长

研究方向：急性冠状动脉综合征的临床与转化研究

专家简介

张政（Zheng Jenny Zhang）

美国西北大学Feinberg医学院外科学教授，Feinberg综合移植中心显微外科和临床前研究核心实验室主任，著名的器官移植实验研究专家。研究领域：移植排斥、再生、先天免疫、内质网应激和移植耐受。