当美国国家胆固醇教育计划（NCEP）的成人治疗小组III（ATPIII）在《Circulation》杂志2004年7月刊上发表了更新的胆固醇控制指南后，LDL胆固醇“越低越好”显然已经成为大多数心血管医生的共识。那么怎样才能使LDL胆固醇降的更低？毫无疑问，只有选择高效的他汀类降脂药物，并且尽量增加剂量。 近几年的临床试验都表明，辛伐他汀和阿托伐他汀等他汀类药物是进行早期强化降脂治疗很好的选择用药，都在临床治疗中达到了较为满意的效果。在最近的一项A TO Z试验中，最大剂量他汀治疗的表现似乎不那么尽如人意，也许削弱了一些人对强化降脂治疗措施的信心。 人类获得正确认识的过程总是充满曲折，轻易的否定通常最终会被证明是愚蠢的。现在，我们是否有必要因为A TO Z试验的结果而怀疑强化降脂治疗原则的正确性呢？ 下面我们将了解ATP III新指南的特点，并参与对A TO Z试验的充分评论，同时回顾一些他汀药物在强化降脂治疗中的表现。 

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临床研究结果继续影响NCEP ATP III指南 —LDL水平应降低、降低、再降低？
A TO Z研究之Z阶段 —进一步肯定了‘越低越好’？ 
强化降脂治疗：辛伐他汀的表现如何？ 
西立伐他汀的最后证明 —把强化降脂治疗进行到底？

自从2001年国家胆固醇教育计划（NCEP）的成人治疗小组III（ATPIII）发表基于循证医学的胆固醇控制指南之后，又有许多有关他汀类药物治疗的临床试验得出了结果。NCEP因此更新了它的建议，要求更加积极地控制胆固醇水平，特别是在冠心病的高危患者中。 更新的指南认为对高危患者来说，胆固醇水平越低越有利，NCEP的专家小组认为冠心病高危患者LDL胆固醇的治疗目标是<100mg/dl。而且，对极高危患者来说，建议的胆固醇控制目标更低，医生应该将这些患者的LDL胆固醇控制在<70mg/dl的水平。 更新的ATP III NCEP指南发表在2004年7月12日的《Circulation》杂志上，并得到了美国国立心肺血液研究所、美国心脏病学会和美国心脏协会的认可。 自从ATP III发表以来，已经有5项采用他汀类药物治疗并以临床事件为终点的试验发表了结果。NCEP认为这些试验说明了一些此前的有关他汀类药物的试验没有充分说明的问题，因此在控制患者，特别是高危患者的脂代谢异常方面很有应用价值。 这五项试验包括心脏保护研究（HPS），在高危老年患者中普伐他汀的前瞻性研究(PROSPER)，降压和降脂治疗预防心脏病发作试验——降脂试验（ALLHAT-LLT），盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结果试验——降脂治疗部分（ASCOT-LLA）以及普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染治疗（PROVE-IT）试验。 “之前已经知道在高危患者中将胆固醇由高水平降到低水平有好处，” Dr. Scott Grundy（美国得克萨斯大学西南医学中心）告诉记者，“之前不知道的是将胆固醇水平由低降到更低是否也有好处。HPS和PROVE-IT两项试验都与此有关，试验的结果是肯定的，将胆固醇水平降到70mg/dl以下能给患者带来好处。我们要让医生意识到把高危患者的胆固醇降到很低也是一个治疗选择，这很重要。”（ATP III在不同的风险分组中开始生活方式干预和药物治疗的LDL胆固醇水平） 指南中建议对高危患者——那些被确诊为冠心病或脑血管病、糖尿病或者有两个以上心血管病危险因素的人（10年内发生冠心病的风险>20%）来说，总的目标是将LDL胆固醇控制在100mg/dl以下。对极高危患者——那些确诊冠心病并合并多个危险因素，包括糖尿病、代谢综合征或严重的未控制的危险因素的患者来说，指南认为可以选择更积极地降低LDL胆固醇的治疗，将LDL胆固醇降到70mg/dl以下。即使极高危患者LDL胆固醇水平<100mg/dl，指南也建议将它降到70mg/dl以下。 总的来说，更新的指南认为在高危患者中如果LDL胆固醇水平在100mg/dl到129mg/dl之间就应该开始药物治疗。而旧的ATP III指南却认为高危患者中开始药物治疗的标准是LDL胆固醇≥130mg/dl，在LDL胆固醇水平在100mg/dl到129mg/dl之间的患者中，药物治疗只是一个可选方案。 对中危患者——有两个或以上冠心病危险因素的患者（10年发生冠心病的风险是10%～20%）——NCEP将LDL胆固醇控制目标保持在<130mg/dl，但是认为医生可以将治疗目标定在<100mg/dl。Grundy说为达到这个目标，可以采用药物治疗。“之前的研究，如ASCOT，已经说明将LDL胆固醇控制在130mg/dl以下有好处，在那项试验中，接受他汀类药物治疗将LDL胆固醇控制在130mg/dl以下的患者患心血管疾病的风险明显较低，” Grundy说，“现在医生能够选择将中危患者的LDL胆固醇降到更低，低于100mg/dl。” ATP建议一旦开始降低LDL胆固醇的治疗，治疗的强度应该达到将LDL胆固醇水平降低至少30%到40%。 “指南的主要信息是：在高危患者中降低LDL胆固醇水平是非常重要的，” Grundy说，“但是，我们还应该更进一步，把它降到非常低，高危患者能够从这种积极的降脂治疗中获益。” 

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替罗非班到辛伐他汀（A TO Z）试验的Z阶段研究结果既带来了积极的信息，也引起了一些争议。较高剂量辛伐他汀的治疗能减少心血管疾病引起死亡的主要联合终点—心肌梗死以及急性冠脉综合征再度入院和中风的发生，但未达统计学显著性。此外，高剂量辛伐他汀治疗组的心肌相关不良反应发生率增加了。 虽然上述发现比较令人吃惊，专家们还是认为这些结果并不能否认以前研究中显示的早期高剂量他汀治疗所带来的好处。他们仍然建议在预防未来心血管事件发生时采取积极的早期降脂治疗，但对80mg剂量辛伐他汀的使用应该谨慎。 Duke大学医学中心的Michael Blazing博士在相关的记者招待会上表示该研究确实发现早期强化他汀治疗可使联合终点相对降低11%，只是没有达到统计学差异，绝对差异为2.3%，并认为该研究的临床意义在于提醒“医生们在开始他汀治疗时应该考虑从较大剂量开始，采取更有力的措施”。在被要求对这句话进一步解释时，Dr. Blazing 对记者说研究指导委员会“对这一点有意含糊其词……我们推荐的高剂量实际是40mg，而不是80mg”。 

试验的疗效结果和评价 

A TO Z试验是目前最大的在急性冠脉综合征病人中开展的关于强化他汀治疗效果的研究，也是第一个比较使用同一种他汀的不同剂量的临床研究。在Z阶段研究中，4497名病人随机接受了早期强化治疗方案或者保守治疗方案。强化治疗方案包括40mg辛伐他汀使用1个月后，采用80mg维持。保守治疗则包括安慰剂治疗4个月后使用20mg辛伐他汀维持治疗至试验终止。值得注意的是，在该研究中无论辛伐他汀的剂量为20mg、40mg还是80mg，都能显著降低LDL-C的水平（见下图）。（图：各治疗组低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的改变） （主要联合终点） （次级和第三终点） A TO Z试验的主要负责人，美国德克萨斯大学西南医学中心的James de Lemos博士在一次新闻发布会上说：“总体上看当然是有改善的趋势的，仅仅是未达到统计学上要求的显著性而已。我认为如果结合PROVE-IT试验的趋势来看，这项结果的确支持这种假说。当你单独看待时，结果就不同了。但总的说来，这两个试验都支持了急性冠脉综合征（ACS）后降低LDL水平是有益的……无论如何，A TO Z 确实支持新指南中LDL-C越低越好的内容，我认为该研究