血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂类药物应用于临床已多年，在各领域的研究均取得了进展。在肾脏疾病领域的应用，包括了糖尿病和非糖尿病两方面。自90年代初开始，已有几个ACE抑制剂肾脏保护的探索性研究发表，于1996年发表在《新英格兰医学杂志》上的大型循证医学研究AIPRI(ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency, ACE抑制剂在进展性肾功能不全中的作用)充分证实了ACEI洛汀新®对轻、中度肾功能不全患者的肾脏保护作用。但ACEI能否用于重度肾功能不全患者，由于缺乏循证医学证据，始终困扰着临床医生，十年后的2006年ESBARI（Efficacy and Safety of Benazapril for Advanced Renal Insufficiency,洛汀新®治疗重度肾功能不全患者的有效性和安全性研究）研究的发表终于给出了一个明确的答案。 在2006年6月3日举行的中华医学会第九次全国心血管病学术会议主会场卫星会上，由中华医学会肾脏病分会名誉主任委员谌贻璞教授担任主席，广州南方医科大学南方医院肾脏内科侯凡凡教授作了题为“ACEI能否用于晚期慢性肾功能减退的患者—循证医学证据”的专题报告，并详细介绍了洛汀新®在肾脏保护领域最新循证医学研究ESBARI，激发了众多与会医师的兴趣，本文是根据会议内容编写而成。 首次证实洛汀新®能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究——AIPRI研究 ACE抑制剂在肾脏疾病领域的里程碑式的研究：AIPRI(ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency, ACE抑制剂在进展性肾功能不全中的作用)试验，使用的药物是洛汀新®，该试验持续了三年以上，结果发表在《新英格兰医学杂志》上。 AIPRI试验首次证实洛汀新®能够延缓肾功能不全的进展。对于轻、中度肾功能不全（Scr 1.5～4.0mg/dl, CrCl 30～60ml/min）的患者，洛汀新®10mg/d明显减少了患者发展到终末期肾病、死亡或需要透析的联合终点，治疗3年后，到达终点的总体危险性降低53%，对肾功能衰竭的早期具有更好的保护作用（使危险性降低71%），延缓了轻、中度肾功能衰竭的进程。试验中洛汀新®可改善多种病因肾脏疾病的肾功能（肾小球疾病、间质性肾炎、高血压肾硬化、糖尿病肾病等），在降低血压的同时能减少蛋白尿，并且不良反应的发生率与安慰剂相仿，用于轻、中度肾功能不全（CrCl 30～60ml/min）的患者很安全。1997年研究者延长了AIPRI试验，对AIPRI试验中患者继续进行随访，观察CRF的进展及死亡率。AIPRI试验从3年延长至6.6年，结果发现自随机分组后15 个月，两组肾脏事件发生率开始出现差异，并且在随后的观察中差异越来越明显。洛汀新®与安慰剂相比，使进入终末期肾衰的患者比例下降了31％。结果提示，随着时间的延长，患者的肾脏保护作用还可以得到进一步的延续。另外一个特点是，在AIPRI试验中可以看到，患者如果按照治疗前蛋白尿水平来分组，蛋白尿水平越高的患者，将来的肾脏保护作用越好，提示洛汀新®的肾保护作用可能与改善蛋白尿有关。（图 AIPRI试验主要终点：肌酐倍增和透析） AIPRI试验中包括21例2型糖尿病患者，洛汀新®同样减少了该亚组到达主要终点的危险性，提示ACE抑制剂对糖尿病肾病也具有肾脏保护作用。 AIPRI及其延展试验的重要意义还在于首次证实了ACE抑制剂对非糖尿病的慢性肾脏病变具有肾脏保护作用。 晚期肾功能不全患者能否使用ACE抑制剂——ESBARI研究 AIPRI试验证实了洛汀新®在轻、中度肾功能不全患者的临床益处和安全性，但对于重度肾功能不全的患者（Scr≥3mg/dl）能否使用ACE抑制剂？对这类处于第4期的晚期肾功能不全患者，用ACE抑制剂治疗是否仍然具有肾脏保护作用？会不会增加高钾和急性肾功能减退的危险？出于对上述问题的考虑，早期的一些临床试验没有把晚期肾功能不全的患者作为观察对象，目前临床上80%的晚期肾脏病患者没有应用ACE抑制剂。 为了给重度肾功不全的患者提供应用ACE抑制剂的循证医学根据，南方医院肾科于1999年开始启动了ESBARI研究（Efficacy and Safety of Benazapril for Advanced Renal Insufficiency,洛汀新®治疗重度肾功能不全患者的有效性和安全性研究）。 该研究为一项随机、双盲研究，目的是确定洛汀新®能否延缓4期非糖尿病肾病患者肾功能的恶化。 入选患者根据血清肌酐水平被分成两组：肌酐水平为1.5~3.0mg/dl（133~265umol/L）的患者分入第1组，肌酐水平为3.1~5.0mg/dl（274~442umol/L）的患者分入第2组。所有患者均接受为期8周的预期治疗，在此期间，所有患者先在严密的监测下接受连续4周10mg/天洛汀新®的治疗，并且每周测定血压、血清肌酐以及血钾水平。如果血清肌酐水平保持不变或者升高不超过30%，血钾水平保持5.6mmol/L以下且无不良事件发生，在接下来的4周，洛汀新®的剂量增加到10mg每天2次。如果患者的收缩压高于130mmHg或者舒张压高于80mmHg，则加用开放标签的抗高血压药物（利尿剂、钙离子拮抗剂、α-受体阻滞剂或β-受体阻滞剂，或者这些药物的联合治疗，但除外ACE抑制剂以及血管紧张素II受体拮抗剂）。经8周预期治疗后，第一组患者继续用洛汀新®20mg/天；而第2组患者即重度肾功能不全的患者随机分成两组，一组用洛汀新®20mg/天，另外一组用安慰剂，两组患者如果血压不达标，均可加用其他降压药，平均观察时间3.4年。所有的患者都被建议减少食盐的摄入量至5~7g/天，限制蛋白质的摄入量0.5~0.7g/kg/天，限制钾含量高的食物。饮食的依从性根据每天尿中尿素和氯化物的排泄量来进行评价。 该研究的主要终点为第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，终末期肾脏病或者死亡）的时间。血清肌酐水平加倍的定义：两次间隔至少4周测定的血清肌酐值都为基线时的2倍。终末期肾脏病的定义：需要长期透析或者肾移植。次要终点包括尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展，后者通过反复测定血清肌酐倒数、肌酐清除率和计算的肾小球滤过率来进行评估。 研究结果显示早期肾功能不全（血清肌酐水平为1.5~3.0mg/dl）开始治疗，其肾脏的生存曲线最好，进入终末期肾衰的比例最少。血清肌酐水平在3.0~5.0mg/dl 的患者，与安慰剂相比，洛汀新®使主要终点减少43%（P=0.005），即对于4期CKD患者，应用洛汀新®仍有明显的肾脏保护作用。主要终点组分的意向分析表明：洛汀新®使血清肌酐水平倍增的危险下降51%（P=0.02），使终末期肾脏病的危险性下降40%（P=0.02）。（图 洛汀新®使主要终点显著减少43%） 三组患者使用的降压药物种类和百分比无统计学差异，在平均3.4年的研究期间,3组患者的收缩压、舒张压进行性降低，两组患者之间相比（P=0.26）和第2组的两个亚组患者之间相比（P=0.18）血压降低的程度相似。（图） 次要终点分析结果显示，洛汀新®使蛋白尿减少52%（P<0.001），使肾小球滤过率下降危险降低24%（P = 0.006），使肾功能恶化的发生率显著下降23%（P=0.02）。（图 二级终点：洛汀新®使蛋白尿下降52%） （图 二级终点：洛汀新®使肾小球滤过率下降危险显著降低24%） 晚期肾脏病患者（第2组）应用洛汀新®的不良反应发生率与安慰剂相同。非致死性心血管事件数两组间或第2 组的两个亚组间无显著差异（见附表）。两组之间或第2组的两个亚组之间其他不良事件的发生率亦无显著差异。（表 随机分组后发生的不良事件*） 因此该研究结论指出，对于非糖尿病的第4期肾功能不全患者（血清肌酐水平：3.1~5.0mg/dl），洛汀新®具有独立于降压作用之外的肾保护作用。副作用发生率与安慰剂相同，具有良好的安全性。 专家述评 ESBARI研究结果发表的同时，《新英格兰医学杂志》同期发表了题为《使用ACE抑制剂优化慢性肾病的治疗》的社论。社论指出：此前对于4期慢性肾病患者使用ACE抑制剂是否有益一直存在很大争议。ESBARI研究表明，使用ACE抑制剂洛汀新®治疗4期慢性肾<