编者按：一个多世纪以来，治疗缺血性心脏病多依靠血液动力学作用的药物，但人们从未停止探索的脚步。众多循证证据证实，具有独特的优化心肌能量代谢作用的万爽力（曲美他嗪）是缺血性心脏病治疗的有效新手段，而2008 ESC年会公布的BEAUTIFUL研究再度提出了新的治疗理念——If通道抑制剂Ivabradine通过单纯减慢心率降低冠状动脉事件风险，这些新的治疗方法已受到国内外心血管医生的广泛关注。2008年底至2009年初，上海瑞金医院戚文航教授在北京、南京及昆明等地举办的学术会议上报告了相关最新临床研究进展，引起热烈反响，现撷取报告精华以飨读者。

    心血管疾病死亡在发展中国家已居首位，中华医学会心血管病学分会2007年《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》指出，我国每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人，2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50%。可见，心血管疾病的防治形势将日益严峻。

万爽力（曲美他嗪）通过优化心肌能量代谢改善心肌缺血
    目前，治疗心肌缺血主要通过降低氧耗和增加氧供两种途径。降低氧耗的药物有β受体阻滞剂、硝酸酯、非二氢吡啶类钙拮抗剂等，增加氧供的手段主要是血运重建术、溶栓治疗、旋切和旋磨等；硝酸酯类和钙离子拮抗剂既可以减少氧耗又能增加氧供，但这些均是通过药物或机械的方法改变血液动力学，达到改善心肌缺血目的。除此之外，以万爽力（曲美他嗪）为代表的代谢类药物，为治疗缺血性心脏病提供了一种创新、独特、有效的方法，即通过优化心肌能量代谢治疗心肌缺血。
在正常情况下，心肌细胞能量来源于碳水化合物、脂肪及蛋白质，蛋白质经脱氨后即参加碳水化合物代谢途径，后者首先要经过6磷酸葡萄糖过程，然后进入糖酵解，在糖酵解中葡萄糖分解为丙酮酸；第二步为氧化代谢，丙酮酸在线粒体中进一步氧化为乙酰辅酶A。游离脂肪酸代谢过程是先被分解为酰基辅酶A，酰基辅酶A再通过β氧化进一步分解为乙酰辅酶A。最终，两条途径生成的乙酰辅酶A均通过三羧酸循环产生ATP。而β氧化过程本身也产生氢离子，氧化后产生ATP。葡萄糖氧化途径中每1个O2分子产生6.3个ATP，而游离脂肪酸只产生5.6个ATP（以16碳软脂酸为例），可见消耗同样多的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%~28%（不同类型的游离脂肪酸）。

    在心肌缺血的情况下，心肌能量代谢发生改变，无氧糖酵解增强，并且心肌细胞优先利用脂肪酸氧化产生ATP，从而显著降低葡萄糖氧化。因此，通过抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖氧化，优化心肌能量代谢，消耗同样的氧，能生成更多ATP，有效治疗心肌缺血。曲美他嗪作为代谢类药物的代表，选择性抑制长链3-酮酰辅酶A硫解酶，部分抑制游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖代谢，利用有限的氧产生更多ATP，改善心脏收缩功能，防止细胞酸中毒和钙过载，增加细胞膜磷脂合成以保护心肌细胞。
联合曲美他嗪更优化冠心病治疗方案

    1994年发表的TEMS是曲美他嗪治疗稳定性心绞痛的首个重要研究，显示曲美他嗪在不改变心率和血压等血液动力学指标的基础上，能与普萘洛尔一样明显改善患者运动试验指标，减少每周心绞痛发作次数，且在减少心肌缺血晨峰现象方面优于普萘洛尔组。

    TEMS已证实曲美他嗪单药治疗缺血性心脏病具有确切疗效，而多项研究表明在原有治疗药物基础上联合曲美他嗪，患者的获益更多。Szwed等的研究发现，与单用美托洛尔相比，曲美他嗪和美托洛尔联用能更显著改善患者运动负荷试验的各项指标，推迟心绞痛发作并显著减少发作次数。该研究表明，在应用美托洛尔的基础上联用曲美他嗪为稳定性心绞痛患者带来更显著益处。Michaelides等也发现对于普萘洛尔控制不佳的患者，联合曲美他嗪比加用二硝酸异山梨酯能更显著减少每周平均心绞痛发作次数，并显著延长至ST段压低1 mm的时间，这说明普萘洛尔联合代谢类药物曲美他嗪比单纯血液动力学药物间联合能更好地提高运动耐量。Manchanda等的研究显示，曲美他嗪联合钙离子拮抗剂地尔硫同样能够显著改善心绞痛患者运动试验指标和临床结果。

曲美他嗪近年重要研究进展
    Cochrane于2006年发布了一项关于曲美他嗪治疗稳定性心绞痛疗效的荟萃分析（n=1378），表明常规治疗基础上加用曲美他嗪使每周心绞痛发作次数减少40%（P<0.001），每周硝酸甘油使用量减少40%（P<0.0002），这说明血液动力学药物联用曲美他嗪疗效更佳。因此“曲美他嗪不论单独使用或与传统的抗心绞痛药物联用，与安慰剂相比，对稳定性心绞痛均有很好的疗效”，并且“很少有患者因副作用而中止研究”。同年Cochrane关于曲美他嗪对缺血性心肌病患者左心功能影响的荟萃分析也显示，使用曲美他嗪可使左室射血分数（LVEF，加权平均）明显增加，显著改善心功能。

    与单纯的心肌缺血相比，缺血后再灌注会进一步加重心肌损伤的程度。2007年Bonello等研究发现，PCI术前口服负荷剂量曲美他嗪60 mg显著减少PCI诱导的心肌损伤，为PCI患者提供出色的心脏保护作用。与对照组相比，PCI术后曲美他嗪组在各个测量时段均显著降低患者肌钙蛋白I（cTnI）水平（P<0.001），并且cTnI释放总量显著低于对照组（P<0.05）（图1）。

    Belardinelli发现曲美他嗪应用2个月，即能显著改善缺血性心肌病患者LVEF和左室收缩末期容积（P值均小于0.001）。Di Napoli等进行的为期18个月的研究显示，联合曲美他嗪长期治疗能持续显著提高缺血性心肌病患者的LVEF，并显著改善NYHA心功能分级（图2）。由此可见，曲美他嗪通过优化心肌能量代谢，显著改善缺血性心肌病患者的心功能。

    Padial等的研究纳入了580例伴有 2型糖尿病的冠心病患者。在常规治疗基础上联用曲美他嗪6个月后，运动试验等临床检查表明患者平均心绞痛发作次数和平均硝酸甘油用量均明显减少，运动耐量提高。除此之外，联合曲美他嗪治疗老年缺血性心脏病患者和心力衰竭患者也有较多研究进展，如Vitale等发现的曲美他嗪能显著提高老年患者生活质量。

    目前，曲美他嗪是ESC《稳定性心绞痛诊断与治疗指南》、ACC/AHA《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和我国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中惟一明确推荐的代谢类药物，并被列入著名教科书《Braunwald阵 Heart Disease》第七版。
BEAUTIFUL：Ivabradine单纯减慢心率，降低稳定性冠心病患者不良事件风险

    Ivabradine能抑制起搏心率（HR）的If离子电流，是全球首个单纯降低HR的药物，它不影响心脏传导、收缩功能和血压，并使患者在运动期间保持冠状动脉舒张，从而增加心肌灌注。BEAUTIFUL研究由4大洲33个国家的781个研究中心合作完成，评估If通道抑制剂Ivabradine对于伴左心功能不全冠心病患者心血管事件的预防作用，证实通过单纯控制HR来降低心血管风险的治疗新思路。

    该试验共纳入10 917例LVEF<40%并且静息HR>60次/分的稳定性冠心病患者，随机分组接受Ivabradine治疗或安慰剂。值得注意的是，这些患者中的绝大多数已经在接受心血管疾病治疗指南所推荐的最佳治疗，包括抗血小板药物（94%）、ACEI/ARB（91%）、β受体阻滞剂（87%）和降脂药物（76%）。

    结果显示，HR每增加5次/分，心血管死亡显著增加8%（P=0.0005），因心力衰竭住院显著增加16%（P<0.0001），因心肌梗死住院增加7%（P=0.052），需行血运重建术显著增加 8%（P=0.034）。而Ivabradine能使患者平均HR降低7次/分。
对于HR≥70次/分的冠心病患者，即使他们已经接受现有的最佳治疗方案，采用Ivabradine治疗仍能将致死性和非致死性心肌梗死及冠状动脉重建术的风险进一步降低1/3。此外， Ivabradine并未增加严重不良事件发生率（P=0.70），具有良好的安全性。

    由于BEAUTIFUL研究首次证实，即使对那些正在接受当前最佳心血管疾病治疗方案的患者，采用Ivabradine治疗，能有效降低心率，对心率70次/分以上的冠心病患者，能进一步降低冠状动脉事件的风险，是治疗上的一个突破。