氨氯地平降低血压幅度略超过缬沙坦，但是无论使用哪种药物，患者的主要临床结局是相同的——这是发表于《柳叶刀》杂志6月19日版的缬沙坦抗高血压长期应用评价研究（VALUE试验）所得到的结果。与势均力敌的长期主要疗效比较结果相比，VALUE试验所发现的另一重大事实却显得更加富有“价值”——降压治疗，就应该高效率地降压——速度与力度同样重要，这也引发了人们对VALUE试验从设计到结果分析等一系列相关问题的讨论。 VALUE试验的发起原本来自于赞助商对于血管紧张素受体拮抗剂疗效的信心与期待，他们大胆推测，缬沙坦比一种普遍使用的钙离子拮抗剂能更有效地延长高血压患者的生命。显然，VALUE试验的“价值”多少会使缬沙坦的研制者感到有些失望，但如果谈到控制心衰和糖尿病的能力，他们毫无疑问会露出微笑。 在本期焦点争鸣栏目中，我们将主要深入探讨VALUE试验所带来的最明显的“价值”——怎样看待降低血压的意义？ [全文] 导航：针锋相对的比较：缬沙坦与氨氯地平意外平局 国外专家解读VALUE试验——Tobe博士访谈集萃 VALUE（Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation）试验是Novartis公司赞助进行的一项双盲、随机、前瞻性、活性药物对照、平行组研究。“VALUE研究的主要目的是验证在血压控制相同的情况下，缬沙坦比氨氯地平能更好地降低心源性死亡率及发病率（主要终点）以及降低心肌梗死、脑卒中、心力衰竭和新发糖尿病的发生率，” VALUE试验的主持者，美国密歇根大学的Stevo Julius博士写道。他在第14届欧洲高血压学会年会上表示：“这是一次大型的、成功的研究，研究中两个对照组的血压都全面得到了很好的控制。” VALUE试验的入选患者均为具有冠脉事件高危因素的原发性高血压患者，其中92％的患者在入选前已接受抗高血压药物治疗——服用2种或2种以上降压药物的患者占56％，服用利尿剂的患者约占35％。患者随机分组后不经过洗脱期，直接转换成研究药物控制血压，缬沙坦和氨氯地平的初始剂量分别为80mg qd和5mg qd；根据血压控制情况，可加量至缬沙坦160mg qd，或氨氯地平10mg qd；如有必要可加用氢氯噻嗪（HCTZ）12.5mg或25mg；之后如血压仍未达标（<140/90mmHg）可以“自由”加用其他抗高血压药物直至随访期结束。需要注意的是：“自由”加药并非随意加药，缬沙坦治疗组不能加用CCB，氨氯地平治疗组不能因为降压原因加用ACEI或ARB治疗，但在试验结束时，两组使用ACEI的比例分别为20.3％和19.7％。 降低血压的价值？ VALUE试验的局限之一是对照组之间血压控制水平有差异，这与试验最初的假设不一致，给研究结果的诠释带来了一定的困难。缬沙坦和氨氯地平均可有效降低血压，但氨氯地平组血压控制水平显著低于缬沙坦组，这种差异在试验早期更明显。治疗1个月后，氨氯地平组血压较缬沙坦组低4.0±2.1mmHg，1年后上述差异为1.5±1.3mmHg(两组间差异P <0.001)。 一些学者对试验设计中未设定洗脱期提出质疑，并认为两试验组血压控制水平的差异主要由此产生。为此，主要研究者之一的Julius教授进行了解释：“这种直接进入的方法在当时的确不是常规方法，但进行试验设计时，研究者仔细考虑了试验的安全问题。入选的患者大多数已经开始抗高血压药物治疗，对于这些已知的高危患者仅用安慰剂治疗(哪怕只是一段时间)都是很危险的，因此患者随机分组后不经过洗脱期，直接转换成研究药物。”（表. VALUE试验治疗组不同时间的收缩压控制水平） Sheldon Tobe博士（多伦多大学医学系副教授）也同意Julius的观点：“我可以理解为什么研究者选择立即转换治疗，我认为这是一个合理的研究方法。” 另外，我们也很容易想到，两组血压控制水平的差异可能是试验药物剂量设定不适当的结果，正如同为主要研究者之一的Michael A. Weber教授指出：“VALUE试验中使用中等剂量的缬沙坦（160mg/日），如果在高危的高血压患者中使用更大剂量的缬沙坦（如在Val-HeFT研究和VALIANT研究中使用的320mg/日），是否可以更好的控制了血压？并且因为其更有效的阻断了肾素-血管紧张素系统，对改善相对预后是否有更大的作用？” 尽管血压控制水平有差异，在对患者进行了平均4.2年的随访后发现，主要终点——心源性死亡率和发病率没有显著差异。 但是在次级终点我们得到一些不同的发现：缬沙坦组患者脑卒中（无显著性）和心肌梗死的发病率较高（致死性心梗在两组发生率无差异），而氨氯地平组心衰（无显著性）和新发糖尿病率较高。 Julius教授推测，氨氯地平的抗心绞痛效果或许能够解释缬沙坦组的总体心肌梗死事件较高，而致死性心梗事件两组却无显著差别的“特殊”现象。他说：“服用氨氯地平的病人很可能没有意识到‘自己正在发生临床事件’，因此也未去就诊，但这仅仅是推测。”他还指出，缬沙坦治疗组较高的心梗与卒中发生率主要是由于在试验早期——也就是组间血压控制水平差异较大的那段时期。类似的，缬沙坦治疗的抗心衰保护作用也是到了试验后期才逐渐显现，而这时组间血压控制水平已相差不多。 这些发现促使研究者们得出结论——患有高血压1期合并心血管风险因子的病人应该进行积极降压治疗。Julius表示：“这部分患者需要立即进行降压治疗，而且降压力度要足够大，最好一开始就进行联合治疗。” VALUE数据和安全监控委员会主席Stephen MacMahon教授（澳大利亚悉尼大学国际健康学会）说：“该研究最新的发现在于，研究结果提示在治疗早期使血压尽快下降也是极其重要的，因为在研究中的前几个月里，相对来说未能及时充分降低血压的缬沙坦组其脑卒中、心梗发生率和总死亡率明显增加。这是我们第一次获知，你采取的治疗几乎会立刻对患者产生影响，而不是治疗持续数年以后。” 英国Leicester大学的Bryan Williams教授发表评论说：“能否降低心脏病和卒中风险主要还是取决于药物充分控制血压的能力，另外一个重要的信息是我们不能满足于现有的血压控制水平，我们可以从VALUE试验中看到，在最初的6个月里，不佳的血压控制导致大量的临床事件发生。这告诉医生们当治疗高血压时，应该了解控制目标并且更积极地尽快达到目标。越快达到目标血压，所期望的保护效果就越好。” Bryan Williams教授和Stephen MacMahon教授都认为，血压降低的幅度要比药物本身的机制更重要是VALUE试验所带来的重要信息之一。 VALUE发布会的联席主席，英国牛津大学的Peter Sleight教授在接受记者采访时说：“VALUE试验显示了迅速降低血压的重要性，我认为这正是该试验结果所带来的最重要的信息。” Sleight教授还表示：“对于赞助商来说，他们没能证明自己的药物显著优于另外一种相当有效的药物，这可能是令人失望的，但我想试验的最终结果对于他们其实也同样是令人鼓舞的。不过我觉得该试验的设计——多年前做的设计——确实对他们不利，因为他们的药物在研究中的起始剂量在当时是标准处方剂量，但现在我们已经知道应该尽快降压，而且应该联合应用多种有效的降压药物。” 另一位联席主席，意大利Milano-Bicocca大学的Giuseppe Mancia教授认为VALUE试验的结果进一步确定了缬沙坦的心脏保护作用，“正如从ALLHAT试验中认识到的氨氯地平一样，此次试验则为我们充分应用ARB药物提供了更为确凿的证据。”另外，他指出该试验结果“强有力地”显示了血压控制的首要性，“这再次证实了欧洲高血压指南中首先强调血压控制的字句可谓至理名言。与使用哪种药物无关，药物之间的差别主要就是看对血压控制的能力，这无可替代。” CCBs的安全性得到肯定 VALUE试验同时比较了两组药物的耐受性与依从性。结果表明，因不良事件中止治疗的患者比例分别为缬沙坦组13.4％，氨氯地平组14.5％（P=0.045），差别不具显著性。缬沙坦组与氨氯地平组发生外周性水肿的患者比例分别为14.9％和32.9％，差别具有高度显著性 （P<0.0001）。缬沙坦组则具有明显较多的头昏、头痛，另外心绞痛的发生率也较高，与氨氯地平相比分别为9.3%和6.4%。 Bryan Williams教授和Stephen MacMahon教授一致表示VALUE试验驱散了有关钙离子拮抗剂（CCBs）安全性的所有疑云，特别是对于心肌梗死患者——现在医生们可以对CCBs保护冠心病患者的能力满怀信心了。而以前关于ACE抑制剂或ARB类在减少冠心病、卒中和致死性心梗方面具有优势的观念却未能得到证实。 创新的事后分析：连续中值配对 VALUE试验中两组患者的血压控制水平不尽相同，该降压幅度的差异降低了两种药物的可比性，从而影响了其比较结果。为了证实VALUE试验的原假设是否成立，研究者Michael A. Weber教授(纽约州立大学)采用了一种新颖的事后（post-hoc）评估方法——连续中值配对（serial median matching）事后分析。依据血压 (差值<2mmHg)、年龄、性别以及先前有或无冠心病、脑卒中和糖尿病将两组相同条件的患者配对，从而产生一个由5 006对患者组成的新序列（占全部患者的2/3）。结果发现，在血压控制相同的情况下，两组的主要终点，即心源性死亡率和发病率虽无显著性差异，但显示出有利于缬沙坦的趋势；缬沙坦能显著降低心衰发生率达19％（P＝0.040）；两组<