李一文  浙江大学医学院附属第一医院

　　自从肾素血管紧张素系统（RAAS）阻断剂被应用于临床后，其良好的降压作用和对心、脑、肾等重要脏器的保护作用逐步奠定了其在高血压治疗中的基石地位。在糖尿病肾病治疗中，目前尚无如胰岛素降血糖那样有效的降蛋白尿药物，RAAS阻断剂经大量偱证医学研究证明对非糖尿病肾病、各期2型糖尿病肾病的蛋白尿均有治疗作用，并有保护肾功能的作用，因此是目前糖尿病肾病治疗的主要药物。在临床上广泛应用的RAAS阻断剂包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂（ARB）和醛固酮抑制剂，最近直接肾素阻断剂（DRI）也已进入临床。
　　一、RAAS阻断剂对1型糖尿病颈动脉硬化的影响
　　已有大量的临床研究证实ACE抑制剂或ARB可以降低非糖尿病肾病及及2型糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄，而对1型糖尿病患者是否有益尚缺乏大样本的临床研究证据。Maahs 等（J Diabetes Complicat.2007）对无冠状血管疾病证据的年轻的1型糖尿病患者的研究发现，在这类患者中白蛋白尿是一个非常重要的、独立的颈动脉钙化进展的危险因素。ACE抑制剂或ARB治疗具有明显不依赖于其降血压作用的降低1型糖尿病患者颈动脉硬化进展的作用。
　　二、肾素抑制剂阿利吉仑对2型糖尿病伴高血压、白蛋白尿的疗效
　　2008年AVOID研究在国际上首次证实，在2型糖尿病伴高血压的患者中氯沙坦联合肾素抑制剂阿利吉仑有明显的降压作用以外的降蛋白尿作用。这个研究也证实阻断RAAS的不同位置对糖尿病肾病均有治疗作用，同时联合治疗可进一步提高疗效。由于AVOID研究采用的方法是氯沙坦联合阿利吉仑的治疗方法，无法比较其与ACE抑制剂或ARB之间的疗效差异。2009年，丹麦学者Pepsson（Diabetes Care.2009）发表了他们的研究报告，该研究采用随机、双盲、安慰剂对照研究的方法，将26例2型糖尿病伴高血压及尿白蛋白大于100 mg/d的患者随机分成4组，分别接受安慰剂、阿利吉仑300 mg/d口服，厄贝沙坦300 mg/d口服及阿利吉仑300 mg/d联合厄贝沙坦300 mg/d口服。疗程2个月。结果发现与安慰剂相比3组治疗组的患者尿白蛋白均明显减少，阿利吉仑组与厄贝沙坦组之间尿白蛋白减少程度无明显差异，而联合治疗组尿白蛋白减少更明显，与单药治疗组比较有显著差异（图1）。在血压变化方面，阿利吉仑组与安慰剂相比无明显变化，厄贝沙坦组及联合治疗组与安慰剂相比血压明显下降。在肾小球率过滤（GFR）方面联合治疗组GFR下降更明显，对GFR的下降作者认为联合治疗组比单药治疗更明显的扩张肾小球出球动脉，导致GFR下降及尿蛋白排出减少。该研究还通过测定血浆肾素浓度，活性，血管紧张素水平等指标，观察各组间作用差异的机理，发现联合治疗组比单药治疗组进一步加强阻断肾内RAAS的作用。以上研究结果为我们临床采用RAAS阻滞剂治疗糖尿病肾病治理提供了新的、可靠的依据。
　　为了进一步从卫生经济学角度进一步评价阿利吉仑在糖尿病肾病治疗方面的医疗费用与疗效（费－效）关系，Thomas等学者（J Am Soc Nephrol 20:2205-2213，2009）对AVOID及IDNT研究中的患者数据进行费－效研究。发现氯沙坦 联合阿利吉仑治疗明显延缓患者发作至终末期肾病的时间，增加了预期寿命及质量矫正的预期寿命（QALY）。而每增加一年QALY仅需花费30200美元，而这也是在美国医疗保险可支付的范围内的。这个研究说明不仅从疗效而且从卫生经济学角度来看阿利吉仑也是一个非常有前景的药物。
　　三、糖尿病肾病治疗中如何联合使用RAAS阻断剂
　　ACE抑制剂及ARB对高血压及糖尿病肾病的已得到公认，并被各国心血管，高血压及肾脏病治疗指南所推荐。既往所发表的研究大多为单药治疗，然而在一种药物治疗无法达标的情况下如何选择第二种药物，即哪两种药物联合使用是最佳方案尚有争论。尤其是ACE抑制剂与ARB的联合治疗由于ONTARGET研究结果的发表，使人们对RAAS阻断剂的联合使用究竟对是否有益产生了极大地困惑。引起了人们极大地争议。尽管后来对该研究的入组病人进行了分析，发现该研究对象均为心血管疾病高危人群，伴有糖尿病微量白蛋白尿的患者只占12%，而这些人群的蛋白尿及GFR并没有进一步进行亚组分析。另外欧洲人群与亚洲人群对RAAS阻断剂的反应也不同，存在种族差异。2010年，马来西亚学者Tan（Singapore Med J.2010）公布他们有关联合使用RAAS阻断剂对亚洲人群2型糖尿病肾病的疗效的小样本研究结果。该研究采用随机、开放、前瞻性的方法，入组34例尿白蛋白大于300/d的糖尿病肾病患者。在洗脱期先用其他降压药将血压控制在小于140/90 mm Hg。然后随机将患者分为2组，一组接受依那普利20 mg每天1次口服，另1组接受氯沙坦 100 mg每天1次口服，治疗8周后2组患者全部接受依那普利10 mg联合氯沙坦 50 mg每天1次口服，继续治疗8周后将依那普利和氯沙坦剂量加倍，再治疗8周，总疗程24周。同时观察每次换药时其血压及尿白蛋白的变化。结果发现依那普利20 mg和 氯沙坦 100 mg均能降低血压，并减少尿蛋白，半剂量的联合治疗对血压无进一步影响但与全剂量单药相比更进一步降低尿白蛋白的排泄。全剂量的联合治疗并不能发现有统计学意义的进一步减少尿白蛋白的排泄（表1）。尽管由于该研究病例少，时间短，研究结果有待大样本研究的证实。任为为亚洲人群如何联合使用ACE抑制剂与ARB治疗糖尿病肾病提供了有益的借鉴。
　　2008年发表了GUARD研究结果（Kidney Int 73：1303－1309，2008），该研究采用随机、双盲、对照研究的方法，研究对象为2型糖尿病伴高血压及微量蛋白尿的患者共332人，患者被随机分为两组，一组接受贝那普利 20mg联合Amliodipin 5 mg每日1次口服（B+A组），另一种接受贝那普利 20mg联合氢氯噻嗪（HCTZ）12.5 mg每日1次口服（B+HCTZ组）。治疗一年后发现两组患者血压明显下降，同时显著减少尿微量蛋白的排泄，尿蛋白恢复正常率明显增加，明显降低进展至大量蛋白尿患者的比例。而两组相比B+HCTZ组在减少尿微量蛋白及尿蛋白恢复正常率方面的作用均比B+A组更明显。但在观察GFR下降方面B+HCTZ组比B+A组更明显（图2）。在进展至大量蛋白尿患者的比例上两组患者无明显差异。因此作者认为这两种联合治疗方案对2型糖尿病伴高血压及微量蛋白尿的患者均有效。至于B+HCTZ组GFR下降更明显的原因尚不明确，作者认为可能与容量变化有关。
　　目前有关RAAS阻断剂在糖尿病肾病治疗中尚有很多问题有待阐明，尤其是联合用药的问题，与何种药物联合，联合用药时剂量如何调整，大剂量的联合用药从卫生经济学角度有无益处。尤其是中国目前糖尿病患者日益增多，RAAS阻断剂仍是治疗糖尿病肾病的首选药物，如何以最有效，最节约的方法预防及治疗糖尿病肾病是摆在我们面前的重要课题。

　　图1：阿利吉仑， 厄贝沙坦，或联合用药对尿白蛋白排泄的影响

　　表1：ACE抑制剂，ARB，或半剂量，全剂量联合用药对血压及尿白蛋白排泄的影响

　　图2： B+A及B+HCTZ联合治疗对Ualb/Cr及GFR的影响