正方：控制血糖心血管获益，关注PPG更针对病因
麦炜颐  广州中山大学第一附属医院
   “高血糖显著增加心血管疾病风险”这一观念已经得到循证医学证实，并为广大临床医生认可。但在降糖治疗过程中，FPG、PPG和HbA1c哪个指标更重要尚存在一些争议。随着研究进展，人们对PPG和心血管疾病的关系有了越来越深入的认识。
PPG是心血管疾病的独立危险因素
    Hanefeld等在前瞻性多中心糖尿病干预研究（DIS）中对1139例新诊断的非胰岛素依赖型糖尿病患者随访11年发现，PPG而非FPG是糖尿病患者发生心肌梗死的危险因素。欧洲DECODE研究发现冠心病死亡危险与餐后高血糖具有线性相关关系，而与FPG则关系不显著；亚洲DECODA研究则显示，冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖。同期，日本一项研究的多重回归分析显示，餐后2h血糖是动脉硬化的独立危险因素。Framingham 后代研究随访4年发现，餐后2h血糖增加CVD 事件风险，且独立于标准CVD危险因素、FPG 或 HbA1c。
PPG致心血管疾病的机制探讨
    人类1天24小时中大部分时间都处于餐后状态或吸收状态，餐后状态约占全天时间的2/3。2型糖尿病患者的餐后血糖具有持续血糖升高和急性血糖波动两大特点，即使在HbA1c水平相同的情况下，血糖波动也可能存在较大差异。餐后血糖波动可增加自由基导致氧化应激产生，并促进多种细胞因子（如TNF-α、IL-6）、生长因子和黏附分子的表达，诱导单核细胞和平滑肌细胞增殖，并可诱导内皮细胞凋亡，而氧化应激、炎症反应和内皮损伤等因素又均与动脉粥样硬化的发生密切相关。
    因此，控制餐后高血糖可以从多个途径发挥心血管保护作用。Inoue I等对比了饮食控制和阿卡波糖治疗对LDL氧化时间的影响，发现阿卡波糖治疗3个月显著延缓LDL氧化时间（P<0.05），提示其显著降低氧化应激水平，而饮食控制组无此变化。此外，阿卡波糖治疗还可显著降低餐后炎性因子NFκB活性和核定位，并降低CRP和凝血因子纤维蛋白原水平。奥地利一项双盲安慰剂对照交叉研究对IGT患者进行了观察，结果发现，摄入100 g蔗糖后安慰剂组餐后2h血糖明显升高，超声测量的肱动脉血流介导的舒张（FMD，反映内皮功能）显著减弱，二者呈负相关，而阿卡波糖显著抑制了餐后血糖的升高（P=0.0007），并增强FMD（P=0.046），提示内皮功能得到显著改善（图3）。

PPG是降低CVD发生风险及控制血糖的重要靶点
    近期对比强化降糖治疗和传统治疗的大型临床研究ACCORD、ADVANCE和VADT研究结果显示，一味强调降低HbA1c并未获得预期心血管收益，大血管终点及死亡并无显著下降。ADVANCE研究强化组HbA1c达到6.5%，全因死亡率有下降趋势，但未达到统计学意义；而HbA1c水平（6.4%）更接近控制目标的ACCORD研究其强化治疗组全因死亡率却显著增高，由此可见，HbA1c不是糖尿病控制的惟一标准。而STOP-NIDDM研究证实，控制PPG可显著降低IGT人群任一心血管事件发生率；MeRIA荟萃分析显示，阿卡波糖控制PPG可减低T2DM患者的心肌梗死发生风险，提示控制PPG是降低CVD风险和血糖控制的重要靶点。前瞻性心血管干预研究阿卡波糖心血管评估试验（ACE）将进一步探索IGT阶段进行餐后血糖干预能否预防心血管事件的再发，其研究结果有望为这一领域带来更多更确凿的证据。

反方：控制血糖心血管获益，关注HbA1c更全面
傅强  广东省南方医科大学附属珠江医院
    HbA1c是红细胞中血红蛋白与葡萄糖缓慢、持续且不可逆地进行非酶促蛋白糖化反应的产物。人体内红细胞的寿命一般为120天，在红细胞死亡前，血液中糖化血红蛋白含量也会保持相对恒定。因此，糖化血红蛋白水平反映的是在检测前2-3个月内的平均血糖水平。
HbA1c是评价长期血糖水平的重要指标
    Curt L. Rohlfing等对DCCT的研究数据分析发现，HbA1c与血糖浓度呈明显正相关。David M. Nathan等对血糖和HbA1c水平分析证实，对大多数糖尿病患者，HbA1c水平可以作为估算的平均血糖（eAG）。而近年来研究显示，HbA1c检测在定义糖尿病视网膜病变（DR）患病率增高的高血糖水平上至少与血糖检测同样好，且在技术特性上略有优势。因此第69届ADA年会推荐HbA1c作为糖尿病新的诊断标准。DETECT-2研究（n=19 000）观察HbA1c与非增殖型DR之间的关系发现，HbA1c<6.5%的超过15 000例患者几乎未合并中度DR，提示HbA1c 6.5%是用于诊断糖尿病的最佳切点。
    ADA国际专家委员会指出，与FPG和2hPPG相比，HbA1c用于糖尿病诊断具有以下优点：与血糖相比，检测方法已标化；与糖尿病长期并发症的相关性更强，生物变异性小；无须空腹或特定时间采血；不易受急性（如应激、疾病相关）血糖波动的影响；检测结果可以作为血糖管理或治疗的指导。
HbA1c是预测糖尿病并发症的重要危险因素
    DCCT研究显示，随HbA1c水平升高，各种微血管病变（包括DR、神经病变、肾脏病变和微量白蛋白尿）风险均逐渐升高。UKPDS研究结果亦与此相一致，经年龄、性别、种族、糖尿病病程校正后的微血管病变终点每千人-年发生率随平均HbA1c水平升高而升高。除与微血管病变密切相关外，HbA1c与大血管病变的相关性也已经得到证实。EPIC研究平均随访8.5年发现，HbA1c与校正后的卒中发生风险密切相关；EPIC-Norfolk研究证实全因死亡和心血管疾病相对风险与HbA1c水平相关。最新发表的NWAHS研究显示，在非糖尿病患者中冠心病发生风险亦随HbA1c水平升高（从≤5.0%至≥5.7%）而升高。新西兰一项纳入48 444例2型糖尿病患者的大型前瞻性群组研究平均随访2.4年发现，HbA1c每增加1%，CVD风险比增加8%（图4）。由此可见，HbA1c可准确预测糖尿病并发症发生风险，包括大血管并发症和微血管并发症。

HbA1c是降低CVD发生风险及控制血糖的重要目标
    已有明确证据显示，降低HbA1c水平可显著降低微血管和大血管终点事件发生风险。UKPDS研究中HbA1c每下降1%，心肌梗死发生风险降低14%（P<0.0001）。DCCT研究证实，控制HbA1c可使心脑血管事件发生相对风险显著降低42%（P=0.016），使非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对风险降低57%（P=0.018）。
    国内外权威机构/指南对HbA1c推荐的控制目标不尽一致，分别为：ADA/EASD<7%、ACE/AACE≤6.5%、NHS和中国型糖尿病防治指南均为<6.5%。ACC/AHA/ADA三大学术机构联合声明推荐，对于大多数糖尿病患者而言，HbA1c应控制在7%以下；1型或2型糖尿病患者将HbA1c控制在7%以下可降低微血管与神经病变发生率；DCCT与UKPDS研究后续随访结果显示，对于新诊断糖尿病患者，控制HbA1c<7%有助于降低远期大血管并发症风险；在获得更多证据之前，HbA1c<7%仍是合理的控制目标。