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决奈达隆和达比加群在健康个体中药代学和药动学的相互作用

Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction of dronedarone and dabigatran in healthy subjects

作者:国际循环网   日期:2011/9/29 15:03:19

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房颤与卒中风险增加相关。美国和加拿大已经批准决奈达隆用于非持续性房颤,达比加群用于房颤患者的卒中预防。前体药物达比加群酯是一种P糖蛋白流出载体底物。体外研究表明,决奈达隆能抑制P糖蛋白,因此可能与达比加群相互作用。因为两者有联合用药的可能,本研究评估了决奈达隆对达比加群药代学和药动学的影响。

  目的:房颤与卒中风险增加相关。美国和加拿大已经批准决奈达隆用于非持续性房颤,达比加群用于房颤患者的卒中预防。前体药物达比加群酯是一种P糖蛋白流出载体底物。体外研究表明,决奈达隆能抑制P糖蛋白,因此可能与达比加群相互作用。因为两者有联合用药的可能,本研究评估了决奈达隆对达比加群药代学和药动学的影响。
  方法:开放标签、随机、2序列、2阶段、2种治疗交叉研究,不同的治疗阶段间有10天洗脱期,入组13例健康男性和3例女性。在一个阶段中,受试者接受重复剂量的单药达比加群酯150 mg qd,为期4天,然后在另一个阶段中联合应用重复剂量的决奈达隆400 mg bid,共10天。研究药物在餐后同时给予,给药前至最后1次应用达比加群酯后24小时采集血、尿标本。用药前及最后1次应用决奈达隆后12小时采集血标本。应用有效性验证的液相色谱-质谱-质谱(LC-MS/MS)方法,确定血药峰浓度(Cmax), 0~12 h曲线下面积( AUC0~12)或 AUC 0~24,0~24 h 内尿药排泄率(CLR 0~24),分析决奈达隆//SR35021和达比加群浓度。药动学通过激活的部分凝血活酶时间(aPTT)和蛇凝血时间(ECT)进行评估。安全性通过不良反应、实验室检查、重要体征和心电图进行评估。
  结果:重复口服剂量的决奈达隆使达比加群稳态Cmax增加1.73倍(90%CI:1.54~1.93),AUC 0~24增加1.99倍(90%CI:1.79~2.21)。达比加群肾清除率CLR 0~24在两治疗组中相似。达比加群与决奈达隆联合给药时,ECT%最大值与基线相比增加1.72倍,aPTT %最大值与基线相比增加1.32倍。达比加群单药或与决奈达隆联合时,临床和实验室安全性均好。
  结论:决奈达隆400 mg bid使达比加群稳态增加1.7~2.0倍,因为糖蛋白抑制增加了吸收。这个水平的相互作用与其他P糖蛋白抑制剂如胺碘酮和维拉帕米类似。决奈达隆对达比加群的肾清除没有影响。

版面编辑:赵书芳  责任编辑:其他


房颤

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