翟光耀  刘宇扬  周玉杰

首都医科大学附属北京安贞医院

　　长期以来，由于研究数据有限，心血管疾病（CVD）一级预防已成为临床研究与实践的关注与争论热点。对于高危个体，他汀类药物与降压药物可以通过安全有效降低胆固醇与血压水平而使5年内主要不良心血管事件（MACE）减少20%~30%。然而，更广泛人群并不合并严重异常的危险因素或CVD病史，在这类人群中如何科学、有效地开展CVD一级预防意义重大，但遗憾的是，相关的临床研究有限。2008年发布的JUPITER研究表明，瑞舒伐他汀对于hs-CRP升高个体的一级预防有显著获益，并在所有亚组中得出一致结果，包括低危、Framingham评分≤10%、LDL-C<100 mg/dl或无代谢综合征人群。JUPITER研究为他汀类药物心血管一级预防提供了证据，但适用人群有限，缺乏其他证据支持。2016年4月2日，第65届美国心脏病学学会（ACC）2016科学年会上公布的大规模临床试验HOPE-3研究的最新结果正强化了这一薄弱点：对于CVD中危的广泛人群，瑞舒伐他汀降胆固醇治疗以及坎地沙坦联合氢氯噻嗪降压治疗可显著降低MACE的发生风险。更值得一提的是，28.9%的研究受试者来自中国，使得HOPE-3研究结果对于我国CVD预防策略的制定与开展具有重要的指导意义。

　　HOPE-3研究的设计：针对最为广泛的CVD中危人群

　　HOPE-3研究始于2007年，采取2×2析因设计，是一项国际性、大规模、多中心参与、长期随访、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验。受试者入选标准为男性≥55岁，女性≥65岁，同时合并至少以下1种CVD危险因素（或女性≥60岁，同时至少合并以下2种危险因素）：腰臀比≥0.90（男性）或0.85（女性），空腹血糖受损、糖耐量异常或仅需饮食控制的糖尿病，现吸烟或近期吸烟史，轻度肾功能不全，HDL-C＜1.0 mmol/L（男性）或1.3 mmol/L（女性），一级亲属早发CVD家族史（女性＜65岁或男性＜55岁）。受试者要求无CVD，且需对他汀类药物、血管紧张素受体拮抗剂及噻嗪类利尿剂无使用适应证或禁忌证。值得注意的是：研究对受试者的胆固醇水平及血压水平数值并无明确要求。对于符合入选标准的12 705例受试者，研究者将其随机分配接受瑞舒伐他汀10 mg/日或安慰剂以及坎地沙坦/氢氯噻嗪16 mg/12.5 mg/日或安慰剂治疗，采取2×2析因设计。HOPE-3研究的2个联合主要终点分别为：心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性脑卒中组成的主要复合终点1，以及主要复合终点1与心脏骤停复苏、心力衰竭与血运重建组成的主要复合终点2。

　　HOPE-3研究的结果

　　HOPE-3研究共纳入12 705例无CVD的中危个体，来自全球21个国家，其中3677例来自中国，占总数的28.9%。受试者随机化时平均年龄为66岁，46%为男性，平均随访5.6年，随访率高达99.1%。

　　在研究设计的第1个分支中，与对照组相比，接受坎地沙坦/氢氯噻嗪16 mg/12.5 mg/日的受试者平均血压水平降低6.0/3.0 mm Hg，而主要复合终点1（P=0.40）或2（P=0.51）的发生风险均未显示出显著差异。然而，在预先设计、根据基线收缩压水平将受试者三等分的亚组分析中，与对照组相比，最高基线收缩压水平亚组（＞143.5 mm Hg，平均154 mm Hg）的主要复合终点发生风险显著降低。

　　在研究设计的第2个分支中，与对照组相比，接受瑞舒伐他汀10 mg/日的受试者主要复合终点1（P=0.002）及2（P＜0.001）的发生风险均显著降低，心血管事件风险降低24%。

　　研究设计的第3个分支，将受试者随机分配至接受坎地沙坦/氢氯噻嗪16 mg/12.5 mg/日及瑞舒伐他汀10 mg/日、仅接受坎地沙坦/氢氯噻嗪16 mg/12.5 mg/日、仅接受瑞舒伐他汀10 mg/日或仅接受安慰剂。研究结果显示，接受双重治疗组与双重安慰剂组相比较，主要复合终点1（P=0.0054）及2（P=0.0030）的发生风险均显著降低，心血管事件风险降低约30%。实际上，将受试者根据基线收缩压三等分，仅最高亚组在降低胆固醇水平与降低血压水平治疗同时获益，而余下两亚组均仅在降低胆固醇水平治疗中获益。

　　HOPE-3研究的启示

　　实际上，HOPE-3研究的结果与2013年ACC/AHA治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南所提出的基于危险分层及人群分类而应用他汀类药物的观点相一致，而并不支持根据LDL-C水平指导他汀类药物应用的观点。对于中危人群的一级预防，若胆固醇水平处于平均水平，无需监测胆固醇水平而可从他汀类药物中获益。这与JUPITER研究结论相符合，但该人群并无hs-CRP升高的要求，适用于更为广泛的CVD中危人群。

　　HOPE-3研究为瑞舒伐他汀临床上长期应用提供了重要的安全性证据，瑞舒伐他汀在CVD中危人群的一级预防中长期应用，并不增加横纹肌溶解、肌病及新发糖尿病的风险。与安慰剂组相比，治疗组的白内障手术率显著增加(4.4% vs. 5.8%，P<0.001)，肌肉症状也显著增加（5.8% vs. 4.7%，P=0.005）。但两组因肌肉症状而停止治疗的比例（1.3% vs. 1.2%，P＞0.05）无显著差异。研究者称，肌肉症状通常为可逆性。然而，既往研究提示，中国人群的肌肉症状与肌病发生率较高，尽管HOPE-3研究纳入了28.9%的中国人群，针对中国人群的他汀类药物安全性仍尚需进一步的证据。

　　在HOPE-3研究中，对于中危人群一级预防的单纯降低血压治疗并无主要复合终点获益，这可能与降压药物使用低剂量有关。或许心血管风险在更高剂量的降压药物治疗下能够得到获益，但对于中危人群来说，相应不良反应可能也会大大增加。而试验的结论与既往已明确的收缩压>140 mm Hg进行干预的指南推荐相符合。

　　同时，作为CVD预防的另一种重要治疗药物，阿司匹林在本研究中未予选用，可能与阿司匹林在一级预防中的地位仍存在很大争议相关。另外，2×2×2的研究设计将会使研究进行的难度大大增加，可能也是研究设计者的考虑。在一级预防中，阿司匹林的出血风险与获益的权衡，仍有待证据阐明。

　　从临床应用角度来看，越简化的流程在操作中越有优势。HOPE-3研究受试者的入选标准对血压及胆固醇水平无明确要求，也无需个体化调整药物剂量，随访监测方面也并不频繁（除了首次6周随访，之后均每6个月随访1次），在CVD中危人群一级预防的策略制定中具有很强的实用性。

　　总而言之，HOPE-3研究结果为他汀类药物在CVD中危人群一级预防中使用的有效性与安全性提供了重要证据，并明确了降压治疗对于基线收缩压水平高的亚组人群的获益。联合降压与降胆固醇治疗使心血管事件风险进一步降低。我们可以预见，在不远的未来，当综合考虑包括HOPE-3、JUPITER、SPRINT研究等多项近期公布的关于CVD预防的大规模临床试验结果后，针对CVD一级预防的相应指南更新会陆续推出。而纳入28.9%中国受试者的HOPE-3研究结果的公布，为我国胆固醇及血压处于平均水平的中危人群降胆固醇与降压联合治疗的有效性及安全性提供了重要的证据支持，必将有助于推动我国CVD预防事业的发展。