编者按：在冠心病抗血小板治疗中，血小板功能与基因检测具有一定的指导意义。2018年6月15~18日，CTSC&CHFS 2018大会上，北京大学人民医院刘健教授发表相关专题报告，会后本刊特邀刘健教授就相关内容进行了深度解析。

 

北京大学人民医院 刘健教授

 

　　血小板功能检测和基因检测的指南推荐

　　2011年《ACCF/AHA/SCAI的PCI指南》指出：对不良事件高风险的患者，可考虑做血小板功能检测（Ⅱb类，C级）；对行PCI且服用氯吡格雷的患者，不推荐常规使用血小板功能检测以筛选患者（Ⅲ类，C级）。2011年ACCF/AHA发布的《不稳定型心绞痛/非ST段抬高急性冠状动脉综合征（UA/USTMI）指南》指出：对服用噻吩吡啶类药物的UA/USTEMI患者（或PCI后的ACS患者），如果血小板功能检测结果可能变更治疗方案，可考虑应用（Ⅱb类，B级）血小板功能检测。2011年《欧洲心脏学学会非ST段抬高ACS指南》建议：血小板功能检测可考虑在服用氯吡格雷的特殊患者中应用（Ⅱb类，B级）。根据血小板功能检测结果增加氯吡格雷维持量不作为常规治疗，但可考虑在特殊患者中应用（Ⅱb类，B级）。

 

　　ACCF/AHA/SCAI-PCI指南对使用氯吡格雷的患者行基因检测作如下推荐：①可考虑用基因检测识别可能存在临床不良预后高风险、易发生氯吡格雷血小板抑制不充分的患者(ⅡB类，C级)；②当基因检测发现患者易发生氯吡格雷血小板抑制不充分时，可考虑更换P2Y12受体拮抗剂（ⅡB类，C级）；③不建议对所有行PCI 且服用氯吡格雷的患者常规基因检测筛查( Ⅲ类，C级) 。

 

　　目前，国外更新的指南大部分都认为现在并无充足证据证实需进行血小板功能检测或检测基因多态性来指导氯吡格雷个体化药物治疗，指南中也未推荐冠心病患者常规做血小板功能检测或基因多态性检查指导抗血小板药物的个体化药物治疗，但指南中建议如果检查结果可能改变治疗方案时应考虑做血小板功能检测以及基因多态性的影响。国内抗血小板治疗专家共识也认为基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果影响还不能肯定。CYP2C19基因型检测临床应用价值有限，不推荐常规进行。可对存在高血栓风险的患者联合进行传统光电比浊法和新型快速血小板功能检测。存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或换用抗栓药，需注意高出血风险，新型P2Y12受体抑制剂可能是治疗选择。

 

　　血小板功能检测的相关证据支持

 

　　目前，不少研究表明，氯吡格雷用药后血小板高反应性与冠心病患者PCI后或出院后再发不良心血管事件有关，其中包含两项meta分析。随后，如何在血小板功能检测的指导下推进个体化抗血小板治疗逐渐成为临床关注热点。很多注册研究已对此进行了初步探索，但多数大型临床试验显示出阴性结果，即在血小板功能检测的指导下改变抗血小板治疗策略，与对照组相比，在临床终点指标上显示无明显差异的趋势，使得个体化抗血小板治疗的探索遭遇挫折。

 

　　第一个基于血小板功能检测结果指导临床个体化选择抗血小板药物治疗的大规模前瞻性研究为RECLOSE 2-ACS研究。RECLOSE 2-ACS研究将ADP诱导的血小板聚集率<70%（LTA法）定为血小板功能目标，血小板抑制率高于70%为HTPR，干预措施为将氯吡格雷用药剂量从150 mg增加到300 mg或转换成噻氯吡啶（500~1000 mg/d）治疗，主要结局指标为2年内MACE事件发生率（心血管死亡、心肌梗死、非紧急冠状动脉血运重建术、卒中复合终点）。结果发现，HTPR组与非HTPR组相比，MACE事件发生率显著增加，但HTPR组干预措施并无显著改善MACE事件发生率的作用。这可能与该研究选择的干预药物噻氯吡啶干预力度不足有关，后续基于血小板功能检测指导的个体化抗血小板治疗大规模前瞻性临床试验研究也以阴性结果为主，如GRAVITAS研究、TRIGGER-PCI研究、ARCTIC研究等；但也有部分研究提示，基于血小板功能检测的个体化抗血小板药物治疗可改善患者预后，如MADONNA研究、IDEAL-PCI研究。

 

　　虽然很多研究探讨了氯吡格雷用药后血小板反应性与临床不良缺血事件的关系，也逐渐有研究探讨基于血小板反应性指导个体化抗血小板药物治疗的临床获益，遗憾的是，不少大规模临床试验显示阴性结果。究其原因，可能与目前使用的血小板功能检测方法不同、同一血小板功能检测方法确定HTPR阈值不同、以及选择的疾病人群等均有关系。目前，通过血小板功能检测指导个体化抗血小板药物治疗证据不足，尚不推荐用于临床。

 

　　CYP2C19基因检测的应用

 

　　目前，研究基本证实，CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷用药个体差异的主要效应基因，颇受关注的抗血小板药物基因组学大规模临床试验研究PAPI-GWAS证实了血小板反应性差异呈高度遗传特性（h2=0.73，P<0.001），进一步确定了CYP2C19基因多态性对氯吡格雷用药的重要性。2010年，美国FDA增加氯吡格雷（Plavix）说明书黑框警告，警示CYP2C19慢代谢者（poor metabolizers，PM）氯吡格雷药物治疗效果减弱，建议可在开始氯吡格雷药物治疗之前检测CYP2C19基因多态性来指导氯吡格雷个体化药物治疗，但美国心脏协会（American Heart Association，AHA）却认为目前并无充足证据证实需进行CYP2C19检测来指导氯吡格雷药物治疗。

 

　　与国外指南相比，最新中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）、STEMI诊疗指南（2016）和2016年中国急性冠状动脉综合征急诊快速诊疗指南中，考虑到中国人群CYP2C19 PMs比率较高，均未推荐使用抗血小板药物治疗的患者检测CYP2C19基因多态性或者血小板功能来指导用药选择。值得关注的是，最新一篇来自美国佛罗里达大学的Larisa H. Cavallari教授的研究支持对PCI术后采用基因型指导抗血小板治疗的可行性，使基因检测更合理地应用于临床。该研究是首个多中心、针对CYP2C19基因检测指导抗血小板治疗而开展的大规模研究。首个多中心、针对CYP2C19基因检测指导抗血小板治疗而开展的大规模研究。

 

　　血小板功能、基因检测的发展前景

 

　　血小板功能检测是否作为常规检查手段还有待几方面关键问题的解决：一是，方法学需满足床旁即时检测准确度高的问题，各种血小板功能检测方法，只能从不同的侧面反映部分血小板功能，还尚缺乏对其评估的金标准。二是，检测成本需控制在可接受的范围。三是，需克服体外检测与体内活性差异的问题，即体外检测究竟能多大程度反映体内血小板活性？这三个问题的解决仍需长时间的努力，未来，血小板功能检测作为常规的检查手段指导个体化抗血小板药物治疗仍任重道远。

 

　　基因检测指导临床抗血小板治疗已逐步用于临床，但仍存在值得进一步分析与探讨的问题：①传统基因检测耗时长，不利于快速识别氯吡格雷慢代谢患者，研发快速高效便携式基因检测仪用于临床亟待解决，相信，基因检测技术和成本控制在未来都不成问题；②基因差异对药物反应个体化差异的贡献因药物而异，基因药物安全性和耐受性将成为最主要的个体化抗血小板药物选择制约因素，而不同患者对不同药物耐受性不同，更加体现药物选择的个体化。③CYP2C19基因变异只能解释部分血小板药物抵抗现象，是否还存在其他基因的影响仍需进一步研究。总之，基因检测用于出血风险较高的患者常规检测指导药物选择在未来值得期待。

 

　　参考文献

 

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　　专家简介

 

　　

 

　　刘健，医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师，现任职于北京大学人民医院心脏中心。美国心脏病学院专家会员（FACC），欧洲心脏病协会专家会员（FESC），美国血管造影及介入学会专家会员（FSCAI）。