编者按：今天上午，2019中国高血压大会暨中国医师协会高血压专业委员会年会开幕式在北京国家会议中心举办。开幕式后的高峰论坛上，多位大咖发表精彩报告，为与会者带来药物治疗领域的前沿内容。复旦大学附属中山医院葛均波院士以泛血管研究进展为题，阐述泛血管疾病的诊断、评估和治疗进展。

 

 

 

　　二十世纪90年代初，临床提出“血管树”概念，并借助计算机进行模拟分析。二十世纪末，国外血脂进一步提出“血管网络”的概念。2002年，Lanzer和Topol等正式提出“泛血管”疾病的概念。

 

　　泛血管疾病的概念与特征

 

　　泛血管疾病是一组血管系统疾病，以动脉粥样硬化为共同病理特征，危害心脏、大脑、肾脏、四肢等重要器官。葛均波院士等提出，广义的泛血管是指小血管、微血管、静脉以及肿瘤、糖尿病和免疫。泛血管疾病以血管疾病的系统性、血管病例共性特征和血管共同危险因素为共同特征，高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、遗传、肥胖、感染和免疫等均是其危险因素。

 

　　高危斑块是否真的“高危”？

 

　　高危易损斑块是泛血管疾病的研究重点，其早期识别和评估对患者治疗方式选择及预后判断具有重要的价值，但传统方法无法对高危斑块进行全面评估。现有的影像学诊断方法包括靶向分子荧光成像、冠状动脉CT造影、磁共振、IVUS、OCT及血管内窥镜等。近年来关于高危斑块评估的研究有很多，包括PROSPECT研究、ATHEROREMO IVUS研究、PREDICTION研究以及ATHEROREMO NIRS研究等，对比了IVUS、IVUS-VH、ESS以及NIRS等技术对高危斑块的评估情况，发现这些方法阴性预测值较好，但阳性预测值较低，判断的高危斑块准确性不足。

 

　　易损斑块的特征是纤维帽薄、脂质核较大及炎症反应增加（比如巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞的浸润），导致体内生化指标发生变化，虽然研究显示这些变化可提示不稳定斑块的存在，但却无法准确描述其所在部位，而确切的解剖定位易损斑块对于治疗非常重要。

 

　　泛血管疾病的诊断评估进展

 

　　影像学可评估疾病发展的各个时期，从斑块破裂到血栓形成再到血管闭塞，最终导致心脏左室收缩功能受影响。最新的表面增强拉曼光谱仪（SERS）成像是通过静脉注射靶向炎症分子的纳米粒子、纳米粒子标记拉曼光谱仪可检测的荧光物质，从而检测动脉斑块炎症反应。诊断泛血管疾病的新型影像学方法还包括OCT/IVUS整合导管成像、FLIm－IVUS融合导管成像、吲哚氰绿成像等，目的都是为了让泛血管疾病患者可同时显现全身病变血管部位、性质及程度。其中，2016年Verjans JW等的研究首次将吲哚菁绿成像技术用于人类，发现吲哚菁绿可结合于内皮屏障功能受损的区域，随后沉积于巨噬细胞、脂质、斑块内出血等区域；Savastano等的研究显示，扫描纤维内径可通过蓝、绿、红色激光鉴别斑块组份。

 

　　泛血管疾病分子显像剂也获得迅速发展。不同PET显像剂已广泛应用并提供相应临床信息，例如13N-Ammonia PET可用于评估灌注、18F-FDG PET可用于评估活性/斑块炎症、18F-NaF PET可用于评估斑块稳定性等。PET-CT/PET-MR成像可显示动脉粥样硬化情况。通过18F-FDG PET评估高胆固醇兔动脉斑块中的炎症，通过MRI成像共定位于颈动脉，最后MR-PET融合成像显示左侧颈动脉显像剂摄取。大动脉炎症患者的分子成像，全身PET可见18F-FDG 摄取，通过全身动脉CTA/MR融合成像可定位摄取增加位于主动脉弓。

 

　　多模态影像组学研究斑块的指标主要包括CTA、IVUS、OCT和PET四个方面。其中CTA可评估斑块长度、非钙化斑块体积和餐巾环等高危特征；IVUS可评估最小管腔面积、斑块负荷、重构指数、偏心指数和衰减指数；OCT可评估钙化成分、纤维化成分和脂质成分；PET主要用于评估NaF18摄取。

 

　　基于机器学习的CT-FFR属人工智能领域，以冠状动脉血流储备分数（FFR）和有创测量作为有创冠状动脉功能学指标。血流动力学仿真CT-FFR具有准确率高（与FFR相比：0.84~0.89）、计算量大、速度较慢（数小时）的特点。人工智能方法预测FFR准确率与CT-FFR一致，速度更快，实现实时CT-FFR结果。

 

　　IVUS影像自动分析采用分割标注的形式，从定量分析、定性分析以和组分分析三个方面对病变部位进行检测。其中，定量分析提供斑块厚度、偏心指数、板块提及、板块符合、最小管腔直径和面积等数据，定性分析提供斑块破裂、再狭窄、血肿、动脉瘤和夹层等方面的情况，组分分析提供斑块钙化、混合、纤维和脂质的情况。

 

　　冠脉造影AI血管识别分割训练可实现管腔狭窄计算，通过深度学习自动分割，自动提取管腔中心线，按像素计算管腔狭窄面积，通过计算参考段血管直径确定最大管腔狭窄部位，识别病变形态训练的预测准确性随数据量增加而增加。

 

　　XA自动测量通过原始图像处理进行自动血管分割及计算管腔直径，参考血管直径、最小管腔直径、狭窄百分比和病变长度，获得SYNTAX评分。

 

　　泛血管疾病的风险预测进展

 

　　力学组学是泛血管疾病风险预测的重要指标。

 

　　生物力学等在高危斑块的形成和破裂的作用主要体现在——

 

　　1. 斑块上游肩部内皮低剪切力和血脂异常等危险因素促进内皮功能障碍以及局部炎症产生；

 

　　单核细胞招募进入斑块内，转化为M1型巨噬细胞，产生基质金属蛋白酶，使纤维帽变薄；

 

　　同时存在高剪切力和薄纤维帽（狭窄斑块上游肩部或者非狭窄斑块内部）时可导致斑块破裂。

 

　　不良斑块特征和不良血流动力学特征也可准确预测ACS。其中，不良血流动力学特征（AHC）包括低FFRCT、高ΔFFRCT、高剪切力、高轴向应力等；不良斑块特征（APC）包括低衰减斑块、正性重构、点状钙化、餐巾环征等。研究结果显示，同时具备不良斑块特征和不良血流动力学特征的斑块引发ACS风险最高（HR=11.75；95% CI：2.85~48.51）。

 

　　脉动血流产生的生物学应力包括轴向应力、周向应力和剪切力。其主要特点如下——

 

　　1. 轴向应力来自血管长轴方向牵拉，正常血管在心动周期中的轴向应力应很小，比较稳定；狭窄血管中，轴向应力随心动周期集中于狭窄段近段或远段；

 

　　2. 周向应力来自心动周期中血管的径向扩张和回缩，在正常血管中，周向应力均匀分布于血管壁，粥样硬化病变了高应变区域，通常位于斑块肩部；

 

　　3. 剪切力来源于血流对血管壁的摩擦力。

 

　　分析泛血管疾病的固体力学情况，血压和血流作用于血管使其发生形变。比较各种力的作用时需使用面积校正。单位面积受力表达式为Pa或N/m2。血压产生于垂直血管壁的力，圆柱体形血管被环形牵拉产生周向应力。300~500 kPa的力与斑块破裂相关。相反，血流相对血管运动产生的力平行于内皮，由于其剪切形变产生剪切力。剪切力数量级较小（1Pa），主要通过激活机械敏感的受体及信号通路起作用。在斑块进展区域，剪切力越低，斑块负荷越大，此处剪切力与坏死核心变化无关，但较高的斑块结构应力与坏死核心增加相关。在斑块消退区域，低剪切力可致斑块负荷轻度降低，纤维脂肪组织轻度减少，坏死核心面积明显减少，高斑块结构应力可致坏死核心面积轻度减小，纤维脂肪组织明显减少。

 

　　血管周围脂肪衰减指数（FAI）也会对斑块结局产生影响。FAI是用于测量脂肪细胞大小的无创技术，通过定量测量脂肪细胞亲水性/亲脂性的平衡状态来反映脂肪细胞的大小，从而提供血管炎症状态的数据。

 

　　泛血管疾病的治疗进展

 

　　2018年12月4~5日，作为介入手术的新尝试，远程支架术进行了世界首次人体研究。泛血管疾病的治疗从实践应用出发，包括通过血管周围脂肪衰竭指数对心血管事件的有效预测，人工智能辅助预测斑块进展等，涉及人口学特征、临床表现、生物标志组学、影像组学、功能组学、力学组学、基因组学等多个领域。泛血管疾病的有效治疗要通过医学、生物科学、信息科学、数学、计算机科学等相关学科共同参与协作。坚持运用系统生物学理念和手段，从不同层面探索泛血管疾病的有效预防与治疗策略，才能进一步推动我国泛血管医学学科的发展。