编者按：众所周知，二甲双胍是2型糖尿病患者降糖治疗的基石，是目前临床实践中应用最广泛的治疗糖尿病药物之一。近年来多项研究证据显示，二甲双胍可以从多角度干预心血管事件链，为2型糖尿病患者带来获益。本文将从心血管事件链的独特视角，全面解析二甲双胍在2型糖尿病人群中的心血管保护作用。
心血管事件链——糖尿病患者心血管风险管理的重要靶点
心血管事件链涉及心血管危险因素、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、左室肥大、左室扩张、左室舒张或收缩功能障碍、心衰甚至死亡等多个环节[1]。在上述过程中任何阶段，采取积极措施进行干预均有助于延缓其进展，尤其是若能在早期阶段从危险因素入手进行干预更是效果显著。
二甲双胍——全面干预心血管事件链各阶段，助力2型糖尿病心血管风险管理
糖尿病治疗领域发展史上具有划时代里程碑意义的UKPDS20年研究及其后续随访10年研究证实，二甲双胍能在降糖的同时显著降低微血管及大血管并发症风险，奠定了二甲双胍降糖基石地位。
纵览国内外研究数据可知，二甲双胍发挥心血管保护作用是通过多重机制实现（图1）[2]。从心血管事件链的视角来看，二甲双胍的心血管保护作用可通过干预心血管事件链的多个环节来实现。首先，其可通过减少心血管疾病的危险因素（减重、改善胰岛素抵抗、降压、改善血脂及抗凝等）发挥心血管保护效应；其次，其还具有直接改善血管内皮功能的作用；再次，其可减少动脉粥样硬化形成，减轻心肌肥厚、心肌梗死及心衰；最后，其长期治疗可改善2型糖尿病患者心血管结局。
图1. 二甲双胍心血管作用机制概览
从心血管事件链的独特视角纵览二甲双胍心血管效应之循证证据
改善内皮功能
J. de Jager等在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中发现，在针对390例2型糖尿病患者长达4.3年随访中，二甲双胍显著降低患者的血管性血友病因子（vWF）、可溶性血管粘连分子-1（sVCAM-1）及纤溶酶原活化抑制剂-1（PAI-1）等内皮功能标记物水平。其可能与降低2型糖尿病患者的心血管疾病风险相关[3]。
减少急性心肌梗死面积，改善急性心梗血管成形术后无复流
Lexis CP等在一项针对接受PCI治疗的伴糖尿病ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的回顾性研究发现，长期应用二甲双胍可显著降低患者肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白-T的水平并减少心肌梗死面积[4]。
我国阜外心血管医院Jing-Lin Zhao等对154例ST段抬高心肌梗死且接受初次血管成形术糖尿病患者的研究发现，在入院前接受二甲双胍治疗可显著减少糖尿病患者急性心肌梗死初级血管成形术后的无复流现象（P<0.05）[5]。
降低卒中风险
我国台湾学者Yuan-Yang Cheng等在一项纳入14，856例糖尿病患者的回顾性队列研究发现，经过4年随访，应用及未应用二甲双胍的患者中卒中发生率分别为9.2%和17.5%。采用Cox比例风险回归方法分析显示，与未应用二甲双胍者相比，应用二甲双胍的糖尿病患者发生卒中的风险更低；其卒中风险比（HR）仅为0.383。在校正了患者年龄、性别、高血压、房颤、高脂血症、冠状动脉疾病以及包括抗血小板、香豆素、他汀类药物和雌激素使用在内的药物后，HR也仅为0.468[6]。
有效降低心衰患者的死亡率及心衰住院风险
Dean T. Eurich等在基于34，000例糖尿病患者系统性评价研究中发现，与对照药物（主要是磺脲类药物）相比，二甲双胍与合并心力衰竭的2型糖尿病患者死亡率降低相关（校正后的HR=0.80，95%CI：0.74~0.87；I2=15%，P<0.001）。此外，二甲双胍还可小幅降低患者全因住院风险（校正后的HR=0.93，95%CI：0.89~0.98；I2=0%，P=0.01），且不会增加乳酸酸中毒风险[7]。
Lorenzo Facila等对来自西班牙三级医院心内科835例2型糖尿病合并急性心衰患者进行了平均2.4年随访，结果显示，接受二甲双胍治疗的患者全因死亡率显著降低（P<0.001）[8]。
改善硬终点：用实力说话
继UKPDS研究之后，又有大型随机对照临床研究证实，二甲双胍可显著降低心血管事件及死亡等硬终点的发生风险。其中，HOME研究对来自390例接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者长达4.3年的随访发现，与安慰剂相比，二甲双胍可使大血管终点风险降低39%（HR=0.61，95%CI：0.40~0.94；P=0.02）[9]。REACH研究结果显示，二甲双胍治疗2年可使2型糖尿病患者全因死亡的相对风险降低24%[10]。基于中国2型糖尿病人群的多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计的SPREAD研究结果显示，对于有冠心病病史的T2DM患者，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低46%[11]（图2）。
图2. 基于中国2型糖尿病人群的SPREAD研究主要终点
指南推荐——奠定二甲双胍不容撼动的地位
近期发布的《二甲双胍临床应用专家共识（2018版）》明确指出，二甲双胍具有明确的心血管保护作用，可减少新诊断及已经存在心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管事件发生风险（A级推荐）。同时，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》也推荐将二甲双胍作为糖尿病合并慢性心力衰竭患者的一线用药（Ⅱa，C）。
结 语
多年来，人们一直未停止探索2型糖尿病最佳治疗的脚步。温故而知新，从心血管事件链的视角对二甲双胍在T2DM人群中实现心血管获益进行回顾与分析。其有望为我们未来充分深入认识二甲双胍的心血管保护作用、开拓2型糖尿病心血管疾病防治的新思路提供重要讯息。相信，未来随着更多研究的深入开展，我们将能够更好地应用好二甲双胍这一糖尿病治疗的利器来造福更多患者。
参考文献：
1. DzauVJ. Circulation. 2006;114:2850-2870.
2. Nesti L，et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis.2017 Aug;27(8):657-669.
3. de Jager J， et al. J Intern Med. 2014 Jan;275(1):59-70.
4. Lexis CP， et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2014 Apr;28(2):163-171.
5. Zhao JL， et al. Cardiovasc Ther. 2013 Feb;31(1):60-64.
6. Cheng YY， et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014 Feb;23(2):e99-105.
7. Eurich DT， et al. Circ Heart Fail. 2013 May;6(3):395-402.
8. Fácila L， et al. J Cardiovasc Med (Hagerstown).2017 Feb;18(2):69-73.
9. Kooy A， et al. Arch Intern Med， 2009， 169(6): 616-625.
10. Roussel R， et al. Arch Intern Med， 2010，170(21): 1892-1899.
11. Hong J， et al. Diabetes Care， 2013， 36(5): 1304-1311.
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