引言：β受体阻滞剂（BB）是心血管疾病（CVD）的基础用药之一，但对肺功能的影响一直为临床所顾虑。近日，在关于疫情后心血管患者管理的网络直播中，复旦大学附属中山医院周京敏教授就“肺功能与临床使用BB的关系”进行了精彩阐释，现摘取实录要点，以飨读者。
担忧肺功能？这确实是临床BB应用不足的一个重要原因
BB广泛应用于心血管疾病，是国内外指南推荐的CVD治疗基石用药，在慢性心衰、急性冠状动脉综合征（ACS）、慢性冠状动脉综合征（CCS）和心律失常的治疗中均发挥重要的作用。其中，CCS是近年提出的一个新概念，其定义涵盖了从怀疑有冠状动脉疾病（CAD）（有心绞痛/呼吸困难症状、新发心衰或左室功能障碍）、无症状CAD、ACS后1年内或近期血运重建、初次诊断或血运重建1年以上、到心绞痛（疑似血管痉挛或微血管疾病）患者的广泛人群。2019欧洲心脏病学学会（ESC）《慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》推荐BB为一线用药。
调查显示，我国临床BB使用严重不足。稳定性心绞痛患者中，BB使用率仅为61%[1]；心衰患者中，仅半数在住院期间和出院时使用BB[2]。现实与指南之间的差距为何如此之大？究其原因，对肺功能影响的担忧是影响BB临床使用的常见顾虑之一。众多研究证实，无论是冠心病还是心衰患者，因担忧肺功能而不接受BB治疗的比例显著升高（图1）[3]。
图1. 合并呼吸系统疾病影响BB的临床应用
当然，这种担忧也是有道理的，至少包括以下两个方面的原因。
深入析因：临床使用BB为何要关注患者肺功能？
1、病理机制：心肺不分家
心肺功能关系紧密，CVD与肺部疾病常常会交互影响，导致疾病彼此加重。慢性阻塞性肺病（COPD）的病理生理改变可使交感神经过度激活，从而影响患者心脏功能，激发潜在的心血管合并症，并与死亡等不良预后相关。反过来，CVD所致肺淤血也可导致包括COPD在内的呼吸疾病急性发作。
有研究发现，各类CVD患者均易伴发气流受限，受累比例占1/4以上[4]。与未合并COPD者相比，合并COPD的CVD患者主要心血管不良事件风险显著升高，死亡风险增加，长期预后更差。
2、药物治疗：BB抑制呼吸系统β2受体可影响肺气道功能
β受体广泛分布于人体各组织器官，介导不同的生理效应，呼吸系统中主要为β2受体，介导支气管扩张等肺气道功能。BB主要通过阻滞心脏β1受体来发挥心血管保护作用，但当阻滞支气管、肺泡中的β2受体时，可导致气道痉挛等不良效应，影响肺气道功能。
与非选择性的BB相比，高选择性β1受体阻滞剂对气道功能影响较小，或无明显影响，对吸入β2受体激动剂支气管扩张反应也无明显影响（表1）。国内外指南一致推荐，对于合并肺部疾病的CVD患者，应优先使用高选择性β1受体阻滞剂。
表1. 不同选择性的BB对气道功能的影响不同
不是所有BB都一样！比索洛尔对肺功能更安全
比索洛尔是目前β1选择性最高的BB，对β1受体的亲和力比β2受体高19.6倍，远高于其他BB（图2）[5，6]。也正是高β1选择性，使比索洛尔成为对肺功能相对更安全的BB。
图2. 比索洛尔：目前β1选择性最高的β受体阻滞剂
1、比索洛尔不影响CVD患者的肺功能
有研究发现，对冠心病合并COPD患者，治疗剂量范围内（<20 mg/d）比索洛尔不影响肺功能，安全性良好[7]。对心衰合并中重度COPD患者，比索洛尔不影响患者健康状况和生活质量。RCT研究证实，与安慰剂相比，比索洛尔不影响肺疾病患者的肺功能，包括不改变第1秒用力呼气容积（FEV1）、肺总量及功能残气量等指标（表2）[8]。
表2. 比索洛尔不影响COPD患者的肺部功能
2、比索洛尔较其他BB对肺功能更安全
多项研究显示，比索洛尔对CVD患者肺功能影响更小，包括不影响气道阻力，对肺泡液体清除干扰更小等。交叉、随机研究证实，心衰患者（尤其合并COPD）使用BB治疗后，比索洛尔组FEV1最高，其次为美托洛尔和卡维地洛（图3）[9]。
图3. 比索洛尔对CVD患者肺功能影响更小
大型长期观察性研究显示，对心衰伴COPD患者，与美托洛尔和卡维地洛相比，比索洛尔可带来更好的生存获益，且这种获益呈剂量反应性（低剂量HR 0.76，P=0.030；高剂量HR 0.40，P<0.001，图4）[10]。此外，欧洲真实世界的临床研究显示，比索洛尔优越的安全性和依从性可为患者带来更多心血管获益，降低死亡风险[11]。
图4. 比索洛尔为心衰合并COPD患者带来更佳生存获益
总结
BB是指南推荐的CVD一线用药，然而现实中使用远远不足，对肺功能影响的担忧是原因之一。临床使用BB时需重视患者肺功能，优先使用对β2受体影响最小、即β1受体选择性高的BB。比索洛尔作为目前β1选择性最高的BB，不影响肺功能，可为CVD合并肺疾病患者带来更多获益。
参考文献：
1. 中华心血管病杂志. 2015; 43(3): 227-233.
2. J Am Heart Assoc. 2019 Sep 3; 8(17): e012884.
3. Tendera M， et al. Int J Cardiol. 2014 Sep; 176(1): 119-124.
4. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014 May 29; 9:563-568.
5. Adapted from: Smith C， et al. 1999.
6. Wellstein A， et al. Eur Heart J. 1987; 8 (Suppl. M): 3-8.
7. Dorow P， T?nnesmann U. Eur J Clin Pharmacol. 1984; 27(2): 135-139.
8. Am J Cardiol. 2012; 110(2): 258-263.
9. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(17): 1780-1787.
10. Medicine (Baltimore). 2016 Feb; 95(5): e2427.
11. Pharmacol Res. 2019 Jan; 139: 106-112.
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