获奖之路：EAS2020 Anitschkow奖得主Joseph L. Witztum教授再论动脉粥样硬化的氧化假说
美国加州大学圣地亚哥医学院的Joseph L. Witztum教授获得了第88届欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS2020）Anitschkow奖，该奖项表彰了他在脂蛋白氧化和免疫机制导致动脉粥样硬化的基本理解方面所作的杰出贡献。
编者按：美国加州大学圣地亚哥医学院的Joseph L. Witztum教授获得了第88届欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS2020）Anitschkow奖，该奖项表彰了他在脂蛋白氧化和免疫机制导致动脉粥样硬化的基本理解方面所作的杰出贡献。在随后的获奖演讲环节，Witztum教授以“动脉粥样硬化的氧化假说——氧化磷脂在动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝硬化（NASH）和炎症中的关键作用” 为题，回顾了这一假说的形成历程和自己的研究思路。现整理如下，以飨读者。
在20世纪70年代后期，关于动脉粥样硬化的病因学有两种截然不同的观点：脂质渗透假说与炎症假说。之后一些研究发现，被修饰的低密度脂蛋白（LDL）经巨噬细胞吸收后，导致泡沫细胞形成，并且这种修饰涉及脂质过氧化和LDL磷脂的降解[1]。这些发现共同支持了动脉粥样硬化的氧化假说[2]，目前被认为是动脉粥样硬化的主要发病机理之一。
有了上述发现后，人们关心的是，这种带有明显靶向性质的氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）是否会影响疾病发展过程。后续大量的抗氧化剂的研究得到了阴性结果，这与设想的情况并不一致。但这些研究都只是回顾性分析，而不是前瞻性试验，其根本问题是缺乏对oxLDL促进泡沫细胞形成、炎症以及导致动脉粥样硬化及临床后遗症等一系列复杂事件的分子机制的了解[3]。随后的研究发现，含磷胆碱氧化磷脂（OxPL）的形成是将高胆固醇血症与动脉粥样硬化和NASH相关联的关键机制之一。
细胞膜或脂蛋白中脂质的氧化损伤改变了脂质的功能，导致氧化特异性表位的形成。值得注意的是，OxPL在机体内普遍存在，形成于包括动脉粥样硬化病变在内的许多炎症组织中[4]，并经常介导与年龄相关的炎症性疾病的促炎性变化，但在健康组织中却不存在。这些氧化特异性表位代表内源性损伤相关分子模式（DAMP），这些模式在健康状态下，会被先天免疫系统中的受体识别，以确保维持体内稳态。然而，如果系统功能失调，这种氧化特异性表位的积累会引发慢性炎症和随后的疾病。
在实验模型（高脂血症Ldlr-/-小鼠）中，靶向OxPL可以降低氧化应激反应，减少脂肪酸氧化，肝和脂肪组织线粒体功能得到改善，从而改善NASH表现，包括减少脂肪变性和肝细胞癌变[5]。因此，与改善NASH有关的潜在机制包括线粒体和代谢功能（不改变高脂血症）的改善，以及减少炎症、纤维形成基因的表达、肝细胞损伤和死亡。综上所述，这些发现表明，靶向OxPL可以对抗促进NASH以及动脉粥样硬化形成的前馈周期，提示在这两种情况下均具有治疗潜力。
除此之外，还有证据表明，OxPL在多种慢性疾病中起着核心作用。除促炎作用外，已知OxPL还影响瓣膜间质细胞中的微钙化途径。对主动脉瓣狭窄潜在机制的分析研究表明，脂蛋白（a）/ OxPL升高是潜在的病因，并为针对轻、中度主动脉瓣狭窄的患者以这种介体作为靶点提供了理论依据[6]。此外，还有证据表明，OxPL在骨质疏松症中起作用[7]。
总之，Witztum教授及其所在研究团队提供的有关OxPL的见解，为开发针对动脉粥样硬化、NASH以及更广泛的炎症的治疗策略指明了一条新途径。重新讨论动脉粥样硬化的氧化假说为未来的新疗法提供了广阔的前景。
参考文献
1. Steinberg D， et al. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989;320:915-24.
2. Witztum JL. The oxidation hypothesis of atherosclerosis. Lancet DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(94)92346-9.
3. Steinberg D， Witztum JL. Oxidized low-density lipoproteins and atherosclerosis. ATVB 2010;HYY.
4. Shaw PX， et al. Human-derived anti-oxidized LDL autoantibody blocks uptake of oxidized LDL by macrophages and localizes to atherosclerotic lesions in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1333-1339.
5. Sun X， et al. Neutralization of oxidized phospholipids ameliorates non-alcoholic steatohepatitis. Cell Metab 2020;31:189-206.
6. Zheng KH， et al. Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids promote valve calcification in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2019;73:2150-2162.
7. Ambrogini E， et al. Oxidation-specific epitopes restrain bone formation. Nat Commun 2018;9:2193.
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