SPC治疗被认为可以显著提高患者的依从性，一些证据表明SPC治疗可以改善血压控制和心血管预后。希腊希波克拉底医院Konstantinos Tsioufis等人去年发表于Journal of Hypertension的一篇文章通过对文献系统回顾，试图研究高血压患者起始接受SPC治疗与自由联合治疗对药物依从性、血压控制和心血管结局的影响，他们还试图找出文献中的空白，以指导该领域未来研究的设计和发展，并为国际指南推荐提供支持。

 

 

 

 

    对MEDLINE、EMBASE和Cochrane图书馆2013年1月1日至2019年1月11日的文献进行系统的快速证据评估（REA）。这一时间跨度涵盖2013 ESC/ESH指南发布以来的治疗期。搜索范围局限于在成人高血压患者中开展的研究，至少有1个治疗组接受了SPC治疗。通过两阶段筛选过程提取有关依从性/持久性、血压降低/治疗达标和心血管结局/事件的信息。排除未将依从性或持久性作为评估重点的研究，或未将重点放在值得关注的联合治疗/SPC治疗的研究。

 

    根据英国国家健康与医疗卓越研究所（NICE）单项技术评估（STA）推荐，对所有随机对照试验（RCT）进行方法学质量评估。采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表对观察性研究进行评估。

 

 

    01、研究选择、人群和降压治疗

 

    863篇文献中，752篇不符合纳入标准或研究重复。在对全文内容筛选后，有29项研究符合入选标准，其中仅4项为RCT，25项为观察性研究。样本量差异很大，SPC治疗受试者从75例到79 958例，自由联合治疗受试者从73例到383 269例。13项研究在欧洲进行，7项在亚洲，其他研究在不同大陆进行。所有研究的受试者平均年龄46.8~71.5岁，随访时间从0.5个月到60个月不等，基线人口统计学各不相同。值得注意的是，尽管所有研究都侧重于其纳入标准定义的“高血压”患者管理，但仅17项研究报告了基线血压。

 

    在确定的研究中报告了一系列SPC治疗方案（图1）。钙通道阻滞剂（CCB）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是最常见的SPC治疗类型，有11个治疗组；其次是CCB/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）SPC，有10个治疗组。苯磺酸氨氯地平是SPC治疗中最常用的降压药，其与所有类型降压药物都可联合治疗，即与ARB、ACEI、β受体阻滞剂或利尿剂的二联SPC，以及与ARB/氢氯噻嗪（HCTZ）和ACEI/HCTZ的三联SPC。尽管一些观察性研究未说明SPC中ARB或ACEI的类型，但最常用的ACEI是培哚普利，最常用的ARB是缬沙坦。

 

 

图1. 通过对近期文献快速证据评估确定的研究中使用的SPC治疗方案

 

    02、依从性和持久性

 

    28项研究报告了依从性数据，1项研究报告了持久性数据（表1）。所有4项RCT均报告了依从性，但通常报告的是整个研究人群的依从性，仅Webster等人的RCT报告了依从性评估的具体比较。覆盖天数比例（PDC）是最常用的依从性指标，有9项研究采用，“依从性”定义通常是PDC≥80%。其他依从性指标包括片剂计数（n=3）、患者自我报告依从性（n=4）、药物持有比率（MPR）（n=2）和Morisky药物依从性量表（n=2）。在1项研究中使用了停药（>60天）、服药、医生评定的依从性和Hill-Bone依从性来评估依从性；有4项研究没有报告评估依从性的方法，但指出依从性是经过评估的。

 

    在直接比较SPC与自由联合治疗依从性的15项研究中，SPC治疗的依从性通常高于自由联合治疗。15项研究中只有6项对不同治疗组进行了统计学比较。其中，只有Webster等人在SPC和自由联合治疗之间未观察到依从性差异（P=0.82），本研究使用服药作为依从性的衡量指标，而其他研究使用PDC或MPR。

 

    7项研究评估了持久性，其中只有4项对SPC与自由联合治疗进行了直接比较（表1）。所有4项研究均显示，与自由联合治疗相比，SPC治疗的持久性显著改善。

 

    表1. 报告评估SPC或自由联合治疗的依从性或持久性的研究

 

 

    03、血压变化与血压控制

 

    只有14项研究报告了血压达标的患者人数，但均未报告血压达标时间（图2）。在定义了血压目标值的研究中，正常血压为<140/90 mm Hg。血压达标率在25%~89%。4项RCT均报告了随机分配至治疗组后的血压达标情况，其中只有2项研究对不同治疗组进行了统计学比较，均表明SPC比自由联合治疗明显改善血压达标情况。

 

 

 图2. 报告患者使用SPC或自由联合治疗使血压达标的研究

 

    尽管所有研究都调查了降压治疗，但只有一半（16/29）明确报告了研究期间的血压变化。尽管随访时间各不相同，这16项研究（包括4项RCT）均发现降压治疗后血压降低，大多数报告了血压自基线的显著变化。3项研究比较了SPC和自由联合用药之间的血压变化。其中，Webster等人报告了与SPC相比自由联合治疗的血压水平有显著差异（收缩压：-29.3 mm Hg vs. -20.6 mm Hg，P<0.001），而Bramlage等人报告两种治疗方案的血压水平无显著差异（收缩压：-9.1 mm Hg vs. -8.7 mm Hg，P=0.964），Nedogoda等人报告血压变化在三联SPC（培哚普利/吲达帕胺/氨氯地平）和两药联合治疗（培哚普利/吲达帕胺SPC+氨氯地平）之间相似（收缩压：-21.5 mm Hg vs. -20.0 mm Hg）。

 

    04、 心血管疾病发病率和死亡率

 

    RCT研究均未观察心血管结局（表2）；然而，一些研究提供了SPC治疗心血管结局的信息。例如，Simons等人讨论了48个月随访期间的心血管死亡率，校正后SPC相比二联治疗（任何CCB/ACEI治疗vs. 氨氯地平+培哚普利）的死亡风险比为1.83（95%CI：1.55~2.16），停药风险比为1.86（95%CI：1.74~1.99）。作者指出，由于残余混杂，死亡率结局可能被高估。Verma等人报告了加拿大服用任何SPC与自由联合治疗的患者死亡风险比，意向治疗分析发现主要复合结局发生率显著降低（3.4次/100人 vs. 3.9次/100人；HR 0.89；95%CI：0.81~0.97；P<0.01）。然而，在仅针对仍坚持用药患者的治疗分析中，治疗组之间没有显著差异，表明了坚持用药的重要性（HR 1.06；95%CI：0.86~1.31；P=0.60）。Tung等人对台湾受试者进行了中位15.2个月随访，报告了氨氯地平/缬沙坦的SPC相比自由联合治疗（任何CCB+任何ARB）的事件发生率，发现SPC治疗的患者主要心血管不良事件减少（HR 0.83；95%CI：0.73~0.94；P<0.001），心衰、PCI和恶性心律失常的发生率也降低。

 

    表2.比较SPC和自由联合治疗的研究中报道的心血管相关结局

 

 

    05、不良事件情况

 

    总体上，在报告药物相关不良事件的15项研究中，研究药物的耐受性良好。其中，有8项报告了严重不良事件（SAE），其中5项对SPC与自由联合治疗进行了比较。SPC治疗患者报告发生SAE比例通常≤1%。只有1项研究报告了SPC相比自由联合治疗的SAE，且两组相似（7.7% vs. 6.0%）。未报告与研究治疗直接相关的死亡，因不良事件停用研究药物情况极少。在报告不良事件的15项研究中，最常见的是水肿（10项）和低血压（7项）。

 

 

    尽管依从性和持久性评估方法不同限制了研究之间进行直接比较，但相比自由联合治疗，应用SPC降压治疗的患者依从性和持久性通常较高。此外，很少有研究比较使用SPC相比自由联合治疗的患者血压控制，和/或很少报告心血管结局。最令人惊讶的是，只有一半研究明确报告了研究期间的血压变化，更少研究介绍血压测量方法的细节，这限制了有效比较高血压管理方法的降压结局。因此，未来的研究需要致力于填补文献中的这些空白（表3），特别是开展旨在确定增加SPC治疗依从性能否产生更好疗效结局的研究。此外，更好的方法学报告和国际机构关于标准化评估的建议也将有助于更全面地比较服药行为，并使SPC治疗的益处得到更充分探索。

 

    表3. 评估SPC与自由联合治疗疗效证据的空白

 

 

    参考文献：Tsioufis K， et al. Impact of single-pill combination therapy on adherence， blood pressure control， and clinical outcomes: a rapid evidence assessment of recent literature. J Hypertens. 2020; 38(6): 1016-1028.