类风湿性关节炎被称为“不死癌症”的一种关节疾病，是主要累及关节的风湿免疫性疾病，我国患病率约为0.32%～0.36%，其病因目前尚不完全清楚，一般认为是遗传易感因素、环境因素和免疫系统失调等各种因素综合作用的结果。
编者按：类风湿性关节炎被称为“不死癌症”的一种关节疾病，是主要累及关节的风湿免疫性疾病，我国患病率约为0.32%～0.36%，其病因目前尚不完全清楚，一般认为是遗传易感因素、环境因素和免疫系统失调等各种因素综合作用的结果。很多患者因为类风湿性关节炎导致关节畸形，日常生活和工作都受到严重影响。BMC(BioMed Central) 近期发表的美国一项大型全国性研究，在调整高脂血症的重要混杂因素后，他汀类药物的使用并未增加发生类风湿性关节炎（RA的风险。
背 景
他汀类药物已知具有多效性，并且已被证明可以改变一系列非脂质相关的细胞信号通路，包括引发炎症反应的通路。虽然他汀类药物已被证明在RA患者重，可降低C反应蛋白水平、关节炎症和整体疾病活动，但一项对长期服用他汀类药物的系统评价结果发现，他汀类药物可能会诱发自身免疫。迄今为止的文献存在相互矛盾，一些研究发现对RA的保护作用，一些研究表明RA风险增加，还有一些研究表明中性。为了阐明他汀类药物使用对RA发展的影响，并评估他汀类药物使用持续时间和强度的影响，以及合并症的潜在混杂影响，尤其是高脂血症。
方 法
研究分析了来自OptumLabs数据仓库的数据（数据已经去识别化），确定了从2010年1月1日至2019年6月30日期间，有Medicare Advantage或商业医疗和药房登记的51，585，875名患者，其中523，721人在研究期间提出了包含RA代码的索赔。最后分析包括 16，363例RA患者和相同数量的对照组。（图1）两组主要是白人女性（70.7%），平均年龄为58岁。
图1 研究流程图
最常见的合并症是高脂血症（48% vs 42.4%）；其次是甲状腺功能减退症（21.3% vs 16.4%）；糖尿病（20.4% vs 18.9%）（表1）。RA 组5509例（33.7%）是他汀类药物使用者，对照组则为5164例（31.6%）。两组中的大多数他汀类药物使用者已服用药物至少一年，其中大多数服用中等强度的他汀类药物。
表1 基线特征
结 果
与从未使用过他汀类药物的人相比，从前使用他汀类药物的人患RA的风险增加（OR 1.21，95% CI 1.13-1.28），而当前使用他汀类药物的人风险没有增加（OR 1.03，95% CI 0.97-1.10）。然而，在研究人员对高脂血症进行调整后，发现以前使用他汀类药物的RA风险没有增加（OR 1.03，95% CI 0.96-1.10），而当前使用者的风险略低（OR 0.87，95% CI 0.81-0.93）。与使用他汀类药物≥1年的患者相比，使用＜1年的患者风险略有增加，但未达到统计学意义。在比较剂量反应关系和他汀类药物强度时，也没有达到统计学意义。
在仅包括具有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）实验室数据的患者（每组6，948例）的敏感性分析中，RA组风险未升高（OR 1.00，95% CI 0.93-1.08）。
结 论
研究表明，除了其他相关混杂因素之外，在调整高脂血症后，与未使用者相比，他汀类药物使用者发生RA的风险没有显著增加。然而，还需要更多前瞻性研究的信息来进一步了解其中的关系。
研究者说
对高脂血症进行调整后观察到的风险降低很有趣，因为先前的研究表明，高脂血症本身可能是RA的危险因素。这项新研究似乎支持RA风险可能与脂质水平，而不是他汀类药物的使用有关的观点。高脂血症调整导致的任何风险降低可能不能反映真正的关联。如果在调整高脂血症后观察到的RA风险降低是统计假象，则应该探讨他汀类药物影响RA发展的潜在机制。
一些证据表明，他汀类药物可能会通过直接影响T细胞并诱导从Th1到Th2免疫反应的转变来破坏免疫稳态，从而活跃B细胞并触发自身抗体的产生。这种转变可能会增加感染的风险，导致自我耐受性的丧失。另一种可能是，他汀类药物具有促凋亡作用，可能激活或加剧细胞凋亡，导致抗原过度释放并进一步促进自身抗体的产生。
先前关于该主题的研究中，两项发现他汀类药物具有有害作用，三项显示出保护作用，三项观察到对RA事件风险没有明显影响。本研究似乎并没有明确支持或反驳任何先前调查过该主题的研究的结果。因此，有必要进一步讨论当前研究和先前研究之间的方法学差异，或许这些差异可以解释相互矛盾的数据。
总而言之，这项全国性研究的结果表明，除其他相关混杂因素外，他汀类药物使用者发生类风湿性关节炎的风险没有显著增加。目前关于这一主题的相互矛盾的数据表明，对处方药和无关疾病之间的关系进行回顾性分析是一项挑战。由于类风湿关节炎在普通人群中的发病率极低、症状不明显和多因素病因，使得分析更加困难。结合其他报告的异质结果，本研究并不支持对他汀类药物处方的当前临床建议进行任何更改。
参考文献
[1] Peterson MN， Dykhoff HJ， Crowson CS， Davis JM 3rd， Sangaralingham LR， Myasoedova E. Risk of rheumatoid arthritis diagnosis in statin users in a large nationwide US study. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):244. Published 2021 Sep 18. doi:10.1186/s13075-021-02617-5
[2] Statins Not Linked With Rheumatoid Arthritis， Large Study Finds - Medscape - Sep 22， 2021.
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