北京大学第三医院神经内科  张运 樊东升

 

编者按：近期在法国里昂召开的第八届欧洲卒中组织大会上Craig Anderson团队公布了针对ENCHANTED研究的人群的二次分析“强化降压对脑缺血的影响：来自ENCHANTED试验的见解”，本刊特邀北京大学第三医院神经内科樊东升教授深入解读。

 

 

急性脑梗死后出血（出血转化）是急性脑梗死自然病程的一部分，也是静脉溶栓等再灌注疗法的常见并发症。出血转化的发生不仅与脑梗死后预后不良相关，也是急性脑梗死静脉溶栓使用不足的重要原因。影响出血转化的因素有很多，包括患者脑梗死面积大小、梗死部位、病因、再灌注时间、血压、溶栓治疗以及脑部病理生理改变的内在机制等。其中，血压管理是出血转化最直接相关且可控的影响因素之一。

 

SIST-ISTR研究观察卒中患者血压升高对预后的影响，发现出血患者的收缩压在达到180 mmHg之前与预后呈线性关系，因此，在某一血压段，血压升高可能对患者的预后较好，但这一血压段是否适用于多数患者尚不清楚。2017年《欧洲心脏病杂志》发表的一项研究评估了急性缺血性脑卒中（AIS）患者血压与院内结局的相关性[1]。研究入选309，611例AIS患者，采用入院时的收缩压及舒张压计算平均动脉压（MAP）和脉压（PP）。主要终点是院内死亡率、未出院、出院时无法独立行走以及溶栓治疗所致的出血并发症。结果发现，收缩压与短期院内结局之间呈J型/U型曲线关系。与参考值150 mmHg相比，收缩压较低（120 mm Hg）及较高（200 mm Hg）均可增加院内死亡、未出院、出院时不能独立行走的风险。但与参考值150 mmHg相比，收缩压较低（120 mm Hg）可降低溶栓治疗出血并发症风险；收缩压较高（200mm Hg）增加上述风险。

 

ENCHANTED研究回顾

 

AIS早期降压相关研究ENCHANTED研究是一项国际多中心盲终点的随机对照研究，纳入>18岁，发病6 h内，血压≥150 mm Hg的AIS患者[2]。2013年至2018年期间，ENCHANTED研究B arm共入选来自15个国家110家医院的2000多名发病4.5h内符合溶栓标准的AIS患者。值得一提的是，过半受试者来自于中国。这些患者平均年龄67岁，女性占比38%。最终2196例AIS患者符合纳入标准，其中强化降压组1081例，目标收缩压为随机分组后60分钟内血压降至130~140 mm Hg；指南推荐降压组1115例，目标收缩压为开始静脉溶栓前降至<180 mm Hg。在2175例实际接受静脉阿替普酶治疗的患者中，1466例（67.4%）被给予标准剂量。卒中发病至随机化的平均时间为3.3 h（IQR 2.6-4.1）。

 

强化治疗组24h的平均收缩压为138.8 mm Hg，指南组为144.1 mm Hg（图1），安全性指标为任何颅内出血。研究发现90天的残疾水平方面没有差异（图2）。与指南推荐降压管理（18.7%）相比，强化降压后脑出血患者明显减少（14.8%，P=0.0137，图3）。

 

图1.随机分组7天时的平均收缩压和舒张压

 

图2.两组治疗组90天时的疗效结局（mRS评分）

 

图3.两组治疗组颅内出血情况比较

 

这项研究明确表明，强化降压通过降低脑部严重出血风险，有可能使溶栓治疗更安全。不过尚需进行更多的研究以更好地了解为何脑出血风险降低并没有转化为改善患者的总体结局。

 

 

强化降压降低脑出血的获益是否被降低脑灌注从而增加了脑梗死体积所抵消？

 

关于强化降压对脑缺血和脑出血影响的潜在相互作用及其对90天的功能预后的影响仍然存疑。为进一步挖掘数据，Craig Anderson团队针对ENCHANTED研究的人群进行了二次分析，以期发现强化降压真正获益的群体。该分析的目标是明确强化降低血压是否增加了脑梗死体积及其对90天功能恢复的影响。

 

 

方法：筛查可用的脑图像（基线+随访，主要是CT扫描），由影像专家采用标准化技术进行双盲集中分析。使用计算机辅助的多层面形态测量和体素阈值技术（Apollo MIStar软件）记录脑梗死的程度。采用海德堡标准对脑出血转化进行分类。多水平logistic模型用于确定调整混杂因素和相互作用后，强化降压对脑梗死体积的影响。采用序列中介分析量化出血和梗死体积对患者90天功能预后的影响。

 

结果：纳入830例（31%）符合24~36 h影像随访标准的参与者，主要分析其中635例脑部CT扫描的数据(图4)。随机化后24 h强化降压组比指南推荐降压组最高收缩压与最低收缩压均低4 mmHg。相对于指南推荐降压组，在一定范围内对急性脑梗死静脉溶栓患者的强化降压对脑梗死体积并无负面影响(图5，6)。

 

结论：强化降压可通过降低脑梗死体积，减低出血转化风险，改善预后。

 

图4.流程图

 

图5.主要终点和安全性终点.

 

图6.在主要影响方面脑缺血和脑出血之间的相互作用

 

如何看待《强化降压对脑缺血的影响：来自ENCHANTED试验的见解》这项研究？

 

对于ENCHANTED试验阴性，且二次分析得到强化降低血压在减少出血转化同时反而减小静脉溶栓脑梗死体积的结果，除了主要研究者Craig Anderson提到的ENCHANTED试验存在选择偏倚（排除了高NIHSS评分严重卒中患者）、影像工具（大部分CT检测）和测量手段受限（非薄层扫描）、干预措施中两组血压差异小（随机后24 h两组收缩压的平均差值仅为5.5 mmHg）等研究局限外，可能还与以下几点相关：

 

该研究中亚洲患者占73.7%，中国患者占比高达65%。足量rt-PA静脉溶栓比率仅为67.4%。且强化降压组足量rt-PA溶栓比率高于指南推荐降压组，虽然二者无统计学差异。中国急性缺血性卒中溶栓监测登记研究（TIMS-China）数据库中纳入919例患者比较了0.5-0.7、0.7-0.85、0.85-0.95 mg/kg这三个不同剂量组（标准剂量为0.9 mg/kg，0.85-0.95 mg/kg为标准剂量组）的预后与不良反应情况。结果显示，三组之间死亡率和sICH比例没有显著差异，且标准剂量组疗效更好。在90天时，0.5-0.7mg/kg组mRS 0-1的比例显著低于0.85-0.95 mg/kg组（P=0.031），0.7-0.85 mg/kg组mRS 0-2的比例也显著低于0.85-0.95 mg/kg组（P=0.034）。这表明，与低剂量rt-PA相比，标准剂量静脉注射rt-PA治疗AIS不会增加sICH，并且疗效更好。因此，在较大比率非足量rt-PA静脉溶栓（32.6%）的情况下，去比较强化降压与指南推荐降压对静脉溶栓后脑梗死体积变化与出血转化，遂得到了强化降压能使静脉溶栓获得更小的梗死体积，与既往相关研究结果不符。

 

另外，作者列出的影像工具和测量手段受限，除了不够精确评估基线与24~36 h的梗死体积外，还可能导致数据提取偏倚。根据临床工作中的经验，大多数溶栓后24 h症状相对平稳的患者仅需常规给予CT复查排除颅内出血，即可予以溶栓后序贯抗血小板治疗。而ENCHANTED试验二次分析影像学变化的主要数据来自635例CT基线检测与随访，将多达15例溶栓后采用CT+核磁随访的病例予以剔除。而在真实世界中，在24~36 h内联合CT+核磁复查的病例往往可能出现了早期症状恶化。

 

此外，ENCHANTED研究中明确大血管闭塞患者仅188例，纳入病例中只有1.9%桥接血管内治疗，该比率大大低于其他研究所报道。在该研究中，开始溶栓治疗至开始降压治疗时间的中位数仅为20 min，且未判断两组患者的再灌注情况。而根据血管再灌注与否选择相应的血压控制水平能显著影响功能预后。

 

华山研究纳入INSPIRE数据库2011～2017年的AIS大血管患者1518例，其中前循环大血管闭塞/重度狭窄患者381例。通过MIStar软件重建CTP图像梗死核心，利用DT＞3s/DT＞6s进行侧支评价，24~72h复查CTP，DT＞3s体积相比基线减小＞90%或动脉内患者mTICI 2c/3定义完全再灌注。结果显示对大血管闭塞/重度狭窄的AIS患者，基线的较高血压有利于维持侧支循环，在患者获取完全再灌注后，有利于梗死核心体积的减小以及获得良好预后。反之，若患者未获得完全再灌注后，基线较高血压与梗死核心进展和不良预后相关^[3]。对大血管患者，在取栓前维持较高血压，血管再通后积极降压，预防出血转化，可能为合理措施。

 

The Lancet Neurology公布了在法国进行的一项多中心、开放标签、随机对照试验BP-TARGET[4]。纳入指南推荐为≥18岁，大血管闭塞导致的AIS经血管内治疗成功再通的患者。随后患者被1：1随机分为强化收缩压目标组（100～129 mm Hg）或指南推荐收缩压目标组（130～185 mm Hg）。所有患者必须在随机化后1小时内达到目标收缩压，并通过静脉降压治疗维持24小时。主要终点方面，强化目标组154例患者中有65例（42％）出现脑实质出血，指南推荐目标组157例患者中有68例（43％）（P=0.84)）。在安全性结果方面，强化目标组158例患者中有12例（8%）发生低血压事件，指南推荐目标组160例中有5例（3%），两组间低血压事件无显著差异。与标准治疗收缩压目标相比，本文的结果没有证据表明血管内治疗成功后急性缺血性卒中患者在24~36小时内将收缩压降低到100~129 mm Hg的强化降压策略对减少影像学实质内出血有任何影响。BP TARGET对成功再通后降低再灌注后血压的现行做法提出了挑战，并强调需要在该领域进行进一步试验。包括ENCHANTED 2，OPTIMAL BP和BEST-II等多个大型前瞻性、多中心、随机对照研究试验目前正在进行中，AIS血管内治疗快速再通后的早期控制血压仍然是一个挑战。  

 

AIS的早期降压治疗不应“一刀切”。为了预防再灌注治疗后出血转化的发生，首先应当选择合适的溶栓/取栓患者，准确把握再灌注治疗的适应证和禁忌证；其次要注意患者的血压管理，并使用适当的溶栓剂量与取栓方法。此外，还应该注意卒中类型、内脏状态、年龄等因素对降压药物反应的差异。另外，需要特别强调的是，对未进行过系统检查的患者，尽早行血管超声波检查及必要的血管影像学检查是否存在颅内外大血管狭窄者及侧枝循环状况，对血压控制力度及目标的确定至关重要。即使是血压的具体控制，也需要精细化。最高SBP和DBP数值大、SBP和DBP变化范围宽以及DBP变异系数与sICH风险显著相关。

 

因此，有必要开展更多有关再灌注治疗血压管理的研究，以便更好地理解和接受现代再灌注治疗患者早期强化降压获益和危害的潜在机制。

 

参考文献：

 

[1] Sripal Bangalore， Lee Schwamm， Eric E. Smith， et al. Blood pressure and in-hospital outcomes in patients presenting with ischaemic stroke. Eur Heart J. 2017; 38(37):2827-2835.

 

[2] Anderson CS， Huang Y， Lindley RI， et al. Intensive blood pressure reduction with intravenous thrombolysis therapy for acute ischaemic stroke (ENCHANTED): an international， randomised， open-label， blinded-endpoint， phase 3 trial. Lancet. 2019; 393(10174):877-888.

 

[3] Lan Hong， Xin Cheng， Longting Lin， et al.， INSPIRE Study Group. The blood pressure paradox in acute ischemic stroke. Ann Neurol. 2019; 85(3)，331-339.

 

[4] Mazighi， MikaelMazighi， Mikael et al. Safety and efficacy of intensive blood pressure lowering after successful endovascular therapy in acute ischaemic stroke (BP-TARGET): a multicentre， open-label， randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 20(4)， 265–274.

 

 

专家简介

 

樊东升 

 

教授 北京大学第三医院

 

北京大学第三医院神经内科主任，北京大学医学部神经病学系主任，神经退行性疾病生物标志物研究及转化北京市重点实验室主任，神经科学教育部重点实验室学术委员会副主任，国家卫健委神经科学重点实验室学术委员会副主任。

 

获评国家卫健委突贡专家、“国之名医”卓越建树奖、国家卫健委脑卒中防治工程委“杰出贡献奖”等。发表论文600余篇，H指数45；被引8516次；其中SCI论文总影响因子940。曾获教育部科技进步一等奖、自然科学二等奖等。所主持北京大学《神经病学》获“国家精品课程”，现为北京大学“新时代”教改神经系统PI。

 

现任AOCCN理事、中华预防医学会自由基医学分会主委、北京医学会神经内科分会候任主委、中华医学会神经病学分会/中国医师协会神经内科分会肌电图与临床神经生理学组组长、中国心胸血管麻醉学会脑与血管分会主委、中国老年保健医学研究会老年脑血管病分会主委、中国卒中学会监事长等。