长期以来，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在心血管疾病尤其是慢性心力衰竭的治疗中发挥着重要作用。近年来，随着新型非甾体MRA研发取得重大进展，临床可选择的药物将越来越多。那么，所有MRAs都一样吗？以非奈利酮为代表的新型非甾体MRA具有哪些药理学特点及临床优势？2022年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HF）上，Gerasimos Filippatos教授就此发表主题演讲[1]。本刊特邀北部战区总医院王祖禄教授进一步解读。
导语
长期以来，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在心血管疾病尤其是慢性心力衰竭的治疗中发挥着重要作用。近年来，随着新型非甾体MRA研发取得重大进展，临床可选择的药物将越来越多。那么，所有MRAs都一样吗？以非奈利酮为代表的新型非甾体MRA具有哪些药理学特点及临床优势？2022年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HF）上，Gerasimos Filippatos教授就此发表主题演讲[1]。本刊特邀北部战区总医院王祖禄教授进一步解读。
一、传统甾体类MRA：
临床应用现状及未满足的需求
回溯历史，自1938年有研究证实醋酸脱氧皮质酮（DOCA）是保钠排钾激素以来，MRA的发展历经漫长而艰辛的探索之路。1957年，人工合成MRA首次应用于临床。半个多世纪以来，临床常用的传统MRA均为甾体类药物，其代表药物螺内酯和依普利酮分别于1960年和2002年获美国FDA批准。
螺内酯因本身及其代谢产物的分子结构与醛固酮相似，作为醛固酮的竞争性拮抗剂来发挥作用，但也因其结构类似性激素从而可能发生性类固醇激素受体的交叉反应，通常伴随男性乳房发育、性功能障碍、女性月经不规则等不良反应。与螺内酯相比，依普利酮对盐皮质激素受体（MR）选择性上有所提高，但亲和力较低[2]。
尽管传统甾体类MRA长期用于治疗心衰、高血压等心血管疾病，但其严重的副作用（如高钾血症、肾功能损害、抗雄激素/孕激素等）限制了这类药物的使用。此外，在甾体类MRA既往探索性研究中，并未见明确的肾功能保护作用，甚至长期使用反而增加肾脏事件发生。因此，临床上对长期使用甾体类MRA存在相应担忧。
所以，临床亟需具有更高选择性和亲和力、能兼顾心血管和肾脏获益的MRA，这也促使研究人员另辟蹊径，尝试采用非甾体结构来规避传统甾体类MRA导致的不良事件风险，新型甾体MRA应运而生。
二、新型非甾体MRA：
非奈利酮药理学特点及优势
目前有多种新型非甾体MRA类药物处于研发阶段，其中非奈利酮是首个被临床研究证实具有明确心肾获益、且已在欧美日获批上市的非甾体MRA类药物。与传统甾体MRA相比，非奈利酮在化学结构以及受体选择性/亲和力、组织分布等方面均具有独特优势（表1）[1]。
表1. 非奈利酮与甾体MRA的药理学特点比较一览
1 化学结构与受体选择性
MRA的分子结构可影响其选择性、生物分布以及药效，为了最大化心血管获益并尽量减少电解质紊乱，新型MRA实现了从甾体到非甾体的革命性飞跃。从化学结构来看，螺内酯与依普利酮均为基于甾体的扁平结构，而非奈利酮则是非甾体、大块状立体结构（图1）[3]。
图1. 不同MRAs的分子结构比较
基于体外实验证实二氢吡啶（DHP）可拮抗MR的活性，研究人员通过超高通量筛选技术发现了候选化合物4-喹啉-DHP，并对其进行各种构效关系的探索与改造，最终确定了以二氢萘啶作为母核的萘啶类衍生物-非奈利酮。正是得益于这种创新的非甾体结构，非奈利酮与MR结合的方式呈牢固的空间立体型，表现为对MR的亲和力和选择性均很高。
体外实验结果表明，非奈利酮对MR受体选择性和抑制强度非常卓越。从半抑制浓度（IC50）来看，非奈利酮IC50仅为18 nmol/L（螺内酯IC50=24 nmol/L，依普利酮IC50=990 nmol/L）[4]；而IC50数值越低，表示MRA对MR抑制作用越强。非奈利酮对MR的高亲和力和高选择性，使得其在精准拮抗MR过度激活保护靶器官的同时，可尽量减少不良反应。
2 组织分布及安全性
动物模型研究显示，非奈利酮均匀分布于心脏和肾脏组织。而甾体类MRA则更多地分布于肾脏中，螺内酯在肾脏中的药物浓度高出心脏中药物浓度6倍，依普利酮高出3倍[4]。这一特点使得非奈利酮兼顾心肾保护的同时，可减小在肾脏中的保钾效应，降低高钾血症风险。
非奈利酮对健康大鼠的尿量及尿钾水平几乎没有影响，并可减少RAAS系统阻断后高血钾的发生率[5]。Ⅱ期临床研究（ARTS-DN、ARTS-HF）表明，无论与螺内酯还是依普利酮相比，非奈利酮发生高钾血症的风险均更低[6，7]。在Ⅲ期临床研究（FIDELIO、FIGARO和FIDELITY）中，非奈利酮表现出良好的安全性和耐受性，虽然血钾水平较安慰剂组有所升高，但很少患者因此而停药，未观察到其他主要不良反应[8-10]。
3 基础研究中的靶器官保护
心脏基础研究显示，MRA可通过阻断MR信号减少模型小鼠心肌细胞氧化应激、巨噬细胞浸润或抑制炎症、纤维化；且与甾体类MRA相比，非奈利酮具有更强的抗炎症和纤维化作用[11]。肾脏基础研究显示，MR过度激活可直接通过MR-Rac1通路导致肾脏损伤或盐敏感性高血压，或引起肾小球高压和高滤过，增加肾脏负担[12]。非奈利酮治疗可减低肾小球病变程度和改善肾功能，还可能预防缺血再灌注诱导的肾小管损伤[13]。
三、临床应用：新型非甾体MRA
心血管及肾脏获益明确，临床前景广阔
非奈利酮的心肾获益已得到两项关键Ⅲ期临床研究（FIDELIO和FIGAROKD研究）及其预设荟萃分析（FIDELITY研究）的一致证实。在2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者中，在现有标准治疗基础上联合非奈利酮治疗可带来进一步心肾获益：①在改善心血管结局方面，非奈利酮可显著降低心血管事件复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险14%，降低新发房颤风险29%，降低新发心衰风险32%；②在改善肾脏结局方面，非奈利酮显著降低肾脏复合终点（肾功能衰竭、eGFR在至少4周内比基线持续降低≥40%或因肾病死亡）风险18%，降低终末期肾病风险36%，降低肾衰竭风险20%[8-10]。
目前，美国FDA、欧洲EMA及日本已批准非奈利酮用于T2D合并CKD患者的治疗，以改善心肾结局。
此外，许多临床研究正在积极开展中，以进一步探索非奈利酮在心血管领域的应用价值。其中，FINEARTS-HF是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，旨在评估非奈利酮在射血分数轻度降低（HFmrEF）和射血分数保留（HFpEF）心衰（LVEF≥40%）患者中的有效性和安全性。
四、结语
与传统MRA相比，非奈利酮作为创新结构的新型MRA，实现了从甾体到非甾体的突破，从而带来更优药理学特性，对MR选择性更高、亲和力更大，且在心脏与肾脏组织中均衡分布，使其在发挥心血管和肾脏保护的同时，降低不良反应的发生。新型非甾体MRA临床应用前景广阔，让我们共同期待将来能应用于更为广阔的患者人群，为更多患者带来希望！
参考文献
1. Filippatos G， et al. Are MRAs all the same? Presented at ESC-HF2022.
2. 凌雅韵， 周建中. 中国科技期刊数据库 医药. 2017; 1(2): 317-318.
3. Kolkhof P， et al. Pharmacol Res. 2021; 172: 105859.
4. Barfacker L， et al. Chem Med Chem. 2012; 7(8): 1385-1403.
5. 夏俊峰， 等. 中国老年学杂志. 2019; 39: 724-727.
6. Bakris GL， et al. JAMA. 2015; 314(9): 884-894.
7. Pitt B， et al. Eur J Heart Fail. 2015; 17: 224-232.
8. Bakris GL， et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
9. Bertram P， et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
10. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2021; 43(6): 474-484.
11. Grune J， et al. Hypertension. 2018; 71(4): 599-608.
12. Ueda K， et al. Clin Exp Nephrol. 2014; 18(1): 16-23.
13. Lattenist L， et al. Hypertension. 2017; 69(5): 870-878.
专家简介
王祖禄 教授
北部战区总医院，医学博士，主任医师，博士生导师
北部战区总医院全军心血管病研究所副所长，心血管内科副主任。现任中国心律协会副主任委员，中华医学会心电生理和起搏分会委员兼2个专业委员会副主任委员，中国医师协会心律学分会副主任委员，中国医师协会心血管内科分会副总干事和心律失常专业委员会主任委员，全军心血管内科专业委员会副主任委员，辽宁医学会心电生理和起搏分会现任主任委员，辽宁医学会内科学分会副主任委员。主要专长于心律失常诊治。发表论文120余篇，参编专著近20部。
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