从2021年开始，美国外科医生成功进行了一系列具有历史意义的动物到人的心脏移植，这表明异种移植领域取得了突破，为解决人类心脏移植短缺的问题又迈出了一大步.
温州医科大学附属第二医院 朴哲浩教授团队
从2021年开始，美国外科医生成功进行了一系列具有历史意义的动物到人的心脏移植，这表明异种移植领域取得了突破，为解决人类心脏移植短缺的问题又迈出了一大步.
2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心的外科团队进行了跨物种心脏移植手术，将一只转基因猪的心脏移植到一名57岁男性患者体内（左心室射血分数LVEF 10%），患者术后存活并心脏运转良好，并没有出现排异反应，受到国际广泛关注。
该患者术前数月一直卧床，靠人工心肺机维持生命，因患者广泛的基础疾病（包括慢性轻度血小板减少症、高血压、非缺血性心肌病和既往二尖瓣修复术）被认为身体状况不适宜接受人类心脏移植。
我们已经在异种移植方面迈出了第一步，比以往任何时候都走得更远
尽管医疗团队报告了令人难以置信的改善——包括患者在第49天“独自坐在椅子上并向医护人员挥手，109天以来首次下床”，但在第60天患者被宣布死亡（归因于不明原因的异种移植失败），标志着创下2个月的生存记录。
首席外科医生Bartley P. Griffith教授说：“与任何世界上首例移植手术一样，这次手术有望指导移植外科医生改善结果，并可能为未来的患者提供拯救生命的好处。”
不久之后，由Nader Moazami教授领导的NYU Langone健康中心的外科团队报告，分别在2021年6月和7月为两位脑死亡患者完成了猪-人心脏移植，术后几天没有发现排斥反应的证据。
在这三个案例中，猪心脏都是由联合治疗公司（United Therapeutics）旗下的Revivicor（Blacksburg， Virginia， USA）通过一种被称为体细胞核移植（又称体细胞克隆，原理即细胞核的全能性，是动物细胞工程技术的常用技术手段）的复杂过程进行基因改造的。体细胞核移植包括使与人类基因不相容的动物基因失活（“敲除”），并将有益的人类基因注入（“敲入”），以调节凝血和炎症等过程。
关于最近的异种移植，专家们指出，创新的基因工程方法将成为未来发展的主要跳板，尽管实际移植的延长生存时间令人沮丧，并且普遍担心人畜共患疾病和免疫排斥。
Sang-un Lee教授说（韩国首尔峨山医院）：“考虑到1967年第一次人对人的心脏移植只存活18天，我们不能称这次转基因猪对人异种心脏移植的首次尝试是失败或失望。”心脏是具有多种功能的生化器官，但同时也起到了泵的作用。目前，可以替代或支持衰竭心脏的三种人-人心脏移植策略是机械心脏泵、自体心脏或异种移植。 虽然三种方法都取得了进展，但每一种方法都有很大的缺点和局限性，无法在医疗实践中普遍使用。
机械心脏移植—被称为左心室辅助装置（LVADs）—是由电池驱动的人工心脏泵，为等待真正心脏移植的心力衰竭患者提供过渡治疗。自体心脏瓣膜包括保护和改造受者心脏的健康干细胞，以便移植回患者体内。
“每种策略都有很大的局限性，虽然在实践中使用了机械心脏泵，但它不能完全取代人类心脏，因为它只是一个泵。包含心脏生化功能的自体心脏也不能单独发挥功能，因为它缺乏心脏的泵血能力。异种移植有发生免疫排斥和人畜共患病的风险。”
Lee教授认为：“这表明自体心脏应该与机械心脏泵或动物心脏一起使用，以支持人类心脏结构的发展。很难推测哪种实验性心脏移植方案会首先取得成功，但我们可以说，我们已经在异种移植方面迈出了一大步，使我们在心脏移植道路上比以往走得更远。我们在人与人的心脏移植中经历了同样的尝试和错误。虽然我们花了很长时间才到达起点，但这并不意味着这将是一场漫长的比赛。”
《新英格兰医学杂志》（NEJM）的副主编Elizabeth G. Phimister教授也写道：“猪心脏在人体内的正常功能，以及在一个多月的时间里避免了移植物排斥，这是几十年来在免疫、胚胎学、遗传学和畜牧业方面的研究支持下的一项巨大成就。”
“对整个动物进行基因改造的基础始于26年前的克隆羊。通过同样的方法，第一只缺乏α -半乳糖的猪被改造，这只突变猪现在已经繁殖了超过11代，并在两年前获得了FDA的新动物药物申请批准。经过几十年，直到最近异种移植才解决了一些主要的挑战，如在获取和移植之间维持供体心脏的功能，这表明未来的改进是可能的。”
最重要的是：第一例异种心脏移植的起落
Griffith等人发表于NEJM的报告称，在没有任何心血管支持（ECMO）的情况下移植受者术后恢复良好。实验表明异种移植物功能正常，没有免疫排斥或猪内源性逆转录病毒（PERV）感染的证据，这增加了延长生存期的希望。但在第49天晚上生命体征出现下降：静脉血氧饱和度为混合型（33%）；LVEF升至70%；左、右心室壁均明显增厚；整体纵向应变值逐渐异常，导致再次插管行ECMO。
患者病情恶化被怀疑为“抗体介导的排斥反应的非典型表现”，促使我们使用治疗性血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、C1酯酶抑制剂和依库珠单抗进行补体抑制，以及使用利妥昔单抗清除B细胞，这些治疗“似乎可以防止对转基因异种移植物的明显排斥反应”。
虽然第60日的检查显示没有PERV或猪圆环病毒3（PCV3）感染，但组织学检查显示散在的肌细胞坏死、间质水肿和红细胞外渗，没有微血管血栓形成的证据，这些发现“与典型的排斥反应不一致”。
Griffith教授说：“明显的突然舒张功能衰竭和无收缩功能障碍的全心病理性心肌增厚仍然无法解释。这些发现，结合缺乏补体沉积的局灶性毛细血管损伤，在人类同种异体移植中并不常见的。 ”
异种移植物的心内膜心肌活检没有显示急性细胞或抗体介导的排斥反应，直到导致ECMO支持的晚期功能障碍一周后才发现补体染色。尸检发现异种移植物的重量几乎增加了一倍。研究者还指出，从第20日开始，患者表现出猪巨细胞病毒（pCMV）的低水平感染，并随时间推移而增加。
他们说：“在器官移植前，供体动物鼻拭子标本的监测PCR检测呈阴性，并采取了抗病毒预防措施，pCMV的检测出乎意料。与无pCMV相比，非人灵长类受体移植的异种移植物中有pCMV与较差的结局相关，但原因不明”。
研究人员写道：“进一步的病毒检测是必要的，因为人类疱疹病毒6型（HHV-6）已被证明与pCMV有交叉反应，并与同种异体移植排斥相关，也在这名患者的肺灌洗标本中检测到。”
汲取和应用经验教训
在一篇附带的社论中，Jeffrey L. Platt教授和Marilia Cascalho教授写道：“鉴于过去的失败，人们可能会有理由问，最近的异种移植是否为器官衰竭的未来治疗提供了一个机会，或者只是印证了长期以来的说法，异种移植是，并且永远是移植的未来。”
他们说：“无论如何，它让我们得以一窥基因和生物工程以及细胞和发育生物学是如何迅速而深刻地组合起来解决医学问题的。 ”
他们提出：“更重要的一个问题是，用于改造猪的技术是否可以用于生成人体组织和器官，以便移植到器官衰竭的患者体内。通过器官发生或三维组织工程，多能干细胞和其他细胞类型被越来越多地探索用于生成自体器官。”
“使用经过修饰以抵抗基础疾病的自体器官，可能会避免对终身免疫抑制的需求和毒性作用。这种自体移植的出现可能会减少对同种异体移植的需求，” 他们说，“自体移植还可以作为等待自体移植的患者的临时桥接疗法，从而增加对反向异种移植（经过工程改造以支持人体组织发育的动物）和异种移植的需求。 ”
展望未来，他们认为研究如何将已使用的基因改造技术应用于人类，以及减少猪的基因改造程度，将有助于改善长期结果：“减少猪基因修饰的数量和程度可能有利于异种移植的长期功能，因为基因序列的不良插入与心肌衰老相关。更重要的是努力降低免疫抑制的强度和毒性。由于对异种移植物的免疫可能涉及比同种异体移植物更窄的T细胞活化途径，或许免疫抑制可以集中于减少对受体和移植物（可能还有自体移植物）的长期毒性作用。”
来源：
1. Griffith， Bartley P.， et al. “Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation.” New England Journal of Medicine， 2022， doi：10.1056/nejmoa2201422.
2. ‘First big step’ for xenotransplantation inches forward elusive future of heart transplantation.SummitMD
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