近半个世纪以来，综合控制多重危险因素成为心血管疾病（CVD）防治的重心，然而，即使胆固醇、血压、血糖等传统危险因素已得到最佳控制，患者尤其是糖尿病（DM）患者仍面临极高的心血管和微血管剩留风险。以高甘油三酯（TG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为特征的致动脉粥样硬化血脂异常是构成剩留风险的主要血脂异常表型。为提高国内广大临床医生对高TG及血管剩留风险的重视程度，推动临床实践中对高TG血症的优化管理，雅培制药于2011年6月16日在北京主办“关注高TG、低HDL-C，降低大、微血管事件风险专家讨论会”，潘长玉教授担任主席，特邀“降低剩留风险行动”（R3i）专家组成员Robert S. Rosenson和Alberto Zambon教授作了精彩报告。

致动脉粥样硬化血脂异常与大血管剩留风险

　　挑战：他汀治疗下心血管剩留风险居高不下
　　Robert S. Rosenson教授首先强调了针对胆固醇、血压、血糖等传统危险因素的多因素干预是当前指南推荐用于CVD预防的核心策略，其中他汀降LDL-C治疗已成为CVD防治的基石。TNT、PROVE IT-TIMI 22等研究明确显示，积极他汀治疗下CVD风险已经有了一定改善。但对于2型糖尿病患者，他汀治疗获益相对较小：胆固醇治疗研究（CTT）协作组对14项冠心病他汀治疗试验的荟萃分析表明，无论对照组（34.9% vs. 24.8%）还是他汀组（29.6% vs. 19.4%），DM患者CV剩留风险（主要血管事件发生率）均显著高于非DM患者。
　　求源：LDL-P——在LDL-C之外
　　有效控制LDL-C之后仍剩留极高血管风险的本质是什么？Rosenson教授介绍了LDL颗粒（LDL-P）浓度在CV代谢风险中的重要预测作用。Garvey研究表明，随着胰岛素抵抗的加重（直至DM），由高TG导致了一系列脂蛋白颗粒的变化，VLDL颗粒增大，LDL颗粒数量增加，小而密LDL颗粒显著增多，同时HDL颗粒变小。Cromwell的研究进一步证实，T2DM患者LDL-C与LDL-P的变化存在显著的异质性，患者即使LDL-C获得较好控制，但LDL-P浓度仍旧居高不下，带来很高的剩留风险。
　　研究表明，在CV代谢高危的个体中，LDL-P提供了与LDL-C不同的风险信息。来自Framingham、女性健康研究等数据的分析显示，LDL-P对未来CV事件的预测价值优于LDL-C。如依据LDL-C和LDL-P水平对Framingham后代研究的受试者进行分层，低LDL-P/无论LDL-C水平，无事件生存率较高；而高LDL-P/ 无论LDL-C水平，无事件生存率较低，充分支持上述结论。
　　探索：靶向降低LDL-P的策略
　　基于上述，在LDL-C达标后，降低LDL-P具有十分现实的临床意义。然而，他汀对LDL-P的影响十分有限。COMETS研究表明，代谢综合征（MS）患者接受他汀治疗12周后，LDL-P的降低幅度远低于LDL-C（-30%~-38% vs. -38%~-51%）；LDL-P（<1000 nmol/l）的达标率亦远低于LDL-C（<100 mg/dl）（瑞舒伐他汀：80% vs. 27%；阿托伐他汀：59% vs. 19%）。
　　研究显示，贝特类药物可显著降低LDL-P。Rosenson教授本人一项研究评估了非诺贝特对MS患者空腹和餐后LDL的影响。结果显示，治疗前后LDL-C水平无显著变化；而小而密LDL显著减少（P<0.0001），大LDL显著增加（P<0.0001），同时LDL-P显著降低（P=0.001）。
　　曙光：ACCORD-Lipid研究带来的启示
　　贝特类药物的上述药理作用能否转化为临床硬终点获益？举世瞩目的ACCORD血脂研究虽未能证实在他汀基础上联合贝特可进一步降低一级终点事件的风险，这是由于入选的患者TG的平均水平并不高，只有160mg/dl左右。但致动脉粥样硬化血脂异常亚组（TG ≥204 mg/dl + HDL-C ≤34 mg/dl）分析结果使降低T2DM患者CVD高剩留风险的探索现出新的曙光：他汀联合非诺贝特显著降低了该组患者主要CV终点的风险达31%，P<0.03（图1）。这一发现与既往FIELD、HHS、BIP、VA-HIT等研究的高TG亚组分析结论一致。

　　图1. ACCORD-Lipid：非诺贝特显著降低高TG亚组的CV剩留风险

　　Rosenson教授最后总结，2008年ADA/ACC对有CV代谢风险患者脂蛋白管理的共识声明，强调了该群患者中检测apoB以指导药物治疗的必要性，而LDL-P与apoB相关性极高；对高TG和/或低HDL-C的CV代谢高危患者，他汀仍是一线选择，他汀治疗下仍存在低HDL-C或非HDL-C、尤其apoB升高的患者，应考虑他汀/贝特联合治疗；联合治疗对高TG（≥200 mg/dl）和/或低HDL-C患者可提供额外获益。