2022年欧洲心脏病学会年会上公布了INVICTUS (INVestIgation of rheumatiC AF Treatment Using Vitamin K Antagonists， Rivaroxaban or Aspirin Studies， Non-Inferiority)研究（ NCT02832544）结果，本刊特邀中国医学科学院阜外医院颜红兵教授团队解读。
廖志勇 中国医学科学院阜外医院深圳医院
颜红兵 中国医学科学院阜外医院深圳医院
中国医学科学院阜外医院
编者按：2022年欧洲心脏病学会年会上公布了INVICTUS (INVestIgation of rheumatiC AF Treatment Using Vitamin K Antagonists， Rivaroxaban or Aspirin Studies， Non-Inferiority)研究（ NCT02832544）结果，本刊特邀中国医学科学院阜外医院颜红兵教授团队解读。
意料之外的结果：风心病房颤抗凝华法林优于利伐沙班
- INVICTUS研究的答案
刚刚在ESC 2022上公布的INVICTUS研究显示，在风湿性心脏病和心房颤动（简称风心病房颤）患者中，与维生素 K 拮抗剂华法林相比，Xa因子抑制剂利伐沙班并不能预防不良心血管事件，并且与缺血性卒中和血管性死亡风险增加有关[1]。发起该研究的人员本意是希望Xa因子抑制剂能更容易地应用于风心病房颤更常见的低收入和中等收入的国家，然而，研究获得的结果出乎意料！
01
INVICTUS研究的依据与设计
风心病是中低收入国家发生脑卒中的重要原因，约80%的卒中发生在二尖瓣狭窄合并房颤患者，但目前缺乏这些患者预防卒中的最佳抗凝策略。风心病房颤患者是栓塞性卒中的高风险患者，过去一直建议使用维生素 K 拮抗剂口服抗凝预防卒中。但在发展中国家，维生素 K 拮抗剂口服抗凝质量较差，因此需要一种不需监测并且能安全有效地预防风心病房颤患者发生卒中的药物。
INVICTUS研究是一项非劣效性、随机、开放标签的临床试验[2]。纳入2016年8月到2019年9月包括亚洲、非洲和拉丁美洲等24个国家的138家医院，超声心动图诊断风心病房颤或房扑患者共4565例。患者按1:1的比例随机分配接受利伐沙班或华法林治疗。利伐沙班组患者服用利伐沙班 20 mg QD（肌酐清除率＜50 ml/min的患者服用利伐沙班 15 mg QD）。华法林组的患者需至少每月监测一次国际标准化比值（INR），根据INR调整剂量，以便其维持在2.0-3.0的范围内。患者在随机化分组后1个月及此后每6个月进行随访。平均随访时间（±SD）为3.1±1.2年。（图1） 。
图1 INVICTUS研究的流程
主要有效性终点：卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管性（心血管或非心血管）或不明原因死亡的复合性终点。主要安全性终点：国际血栓和止血学会（ISTH）定义的严重出血。
02
INVICTUS研究的主要结果
3.1±1.2年随访期间，利伐沙班组（2275例）有560例（每年8.26%）发生了主要终点事件（卒中、体循环栓塞、心肌梗死，或死于血管性或不明原因），华法林组（2256例）有446例（每年6.46%）发生了主要终点事件（风险比 1.25；95%可信区间 1.10~1.41）（图2）。
图2. 两组主要结局事件累计发生率
主要终点的限制平均生存时间（RMST）在利伐沙班组为1576天，在华法林组为1652天（RMST差异-75天；95%可信区间 -117至-34；P<0.001）。
与华法林组比较，利伐沙班组有更多的患者发生卒中事件（风险比 1.24；95%可信区间 0.92~1.68）（图3）。
图3 两组卒中和系统性栓塞事件累计发生率
华法林组患者的死亡风险显著降低，利伐沙班组RMST为1587天，华法林组为1660天（RMST差异为-73天，95%可信区间 -114至-32）（图4）。
图4 两组死亡事件累计发生率
两组之间主要安全性终点无显著差异，利伐沙班组（2266例）有40例发生严重出血（每年0.67%），华法林组（2253例）有56例（每年0.83%）。
03
为什么对Xa因子抑制剂利伐沙班寄予厚望？
首先，在风心病房颤患者应用华法林治疗需要定期监测INR，但是只有三分之一患者的INR 能够达标，因此这种监测可能成为一把双刃剑：发生出血或血栓。
其次，非瓣膜性房颤的随机试验显示，直接口服抗凝剂与华法林一样有效，同时颅内出血风险较低。例如，在ROCKET AF研究显示，利伐沙班在预防脑卒中或全身性栓塞方面不劣于华法林，两种治疗的严重出血风险没有差异，但是利伐沙班组颅内和致命性出血较少[3]。
第三，更重要的是我国采取药物集采政策后，包括利伐沙班在内的口服抗凝药的价格大幅度降低，如果证明直接口服抗凝剂能够安全和有效地应用于风心病房颤患者，意义重大。
04
为什么支持继续使用华法林？
首先，INVICTUS研究首次头对头比较了利伐沙班与华法林在风心病房颤患者抗凝治疗中的有效性和安全性，证明华法林能够降低硬终点。
其次，与中国国情不同，在发展中国家利伐沙班是一种比华法林昂贵得多的抗凝剂，而华法林非常便宜，使用广泛。
第三，由于定期监测INR给患者带来的麻烦，华法林用药依从性一直令人担忧。然而，INVICTUS研究显示，试验开始之前52.8%的患者使用了华法林治疗。其中，只有33.2%患者的INR达标。入组后6 个月、1年、2年和4年时INR达标率分别为56.1%、59.0%、65.3%、65.1%和64.1%，表明在风心病房颤患者中可以良好控制INR。相反，在接受利伐沙班治疗的患者中停药更为常见，23%的患者在研究完成前停药，而接受华法林治疗的患者停药比例为6%。
第四，接受华法林治疗的患者与医生的互动性更强，这可能有利于综合治疗，降低卒中和死亡的风险。
05
对利伐沙班组死亡率增加的困惑
目前无法解释为什么利伐沙班未能提供与非瓣膜性房颤相同的治疗效果。没有证据表明利伐沙班会增加其他心脏病的死亡风险。虽然利伐沙班组的死亡率较高，但这种过度风险并不是由于严重出血或致命出血的差异所致。利伐沙班组发生缺血性卒中的风险也较高，但不足以解释较高的死亡率。最后我们要认识到，与非瓣膜性房颤患者不同，风心病房颤患者更年轻，女性更常见，并且常常已进入疾病晚期，尤其是二尖瓣狭窄患者。
参考文献：
1.Connolly SJ， Karthikeyan G， Ntsekhe M， et al; INVICTUS Investigators. Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2022 Aug 28. doi: 10.1056/NEJMoa2209051. Epub ahead of print.
2.Karthikeyan G， Connolly SJ， Ntsekhe M， et al; INVICTUS Investigators. The INVICTUS rheumatic heart disease research program: Rationale， design and baseline characteristics of a randomized trial of rivaroxaban compared to vitamin K antagonists in rheumatic valvular disease and atrial fibrillation. Am Heart J. 2020 Jul;225:69-77.
3.Patel MR， Mahaffey KW， Garg J， et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.
专家简介
颜红兵教授
中国医学科学院阜外医院
主任医师，博士生导师
主要研究方向包括急性冠状动脉综合征的转化医学与冠心病介入治疗。现兼任中国医学科学院阜外医院深圳医院内科管委会主任和冠心病中心主任。
廖志勇，心内科主任医师。中国医学科学院阜外医院深圳医院，心律失常一病区副主任。现任深圳医学会心血管病专业委员会副主任委员，深圳医学会起搏与电生理专业委员会常委，广东医师协会起博与电生理专业委员会常委，广东省精准医学应用学会心律失常分会常委等。
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