2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布了INVICTUS研究结果，这是首项在风湿性心脏瓣膜病相关心房颤动（简称风心病房颤）患者中检验不同抗凝治疗有效性和安全性的随机对照研究。结果有些出人意料，与维生素K拮抗剂（VKA）相比，非维生素K拮抗口服抗凝药（NOAC）利伐沙班并未表现出预期的效果。作为一项设计良好、科学严谨的RCT研究，其结果解读更需谨慎、全面。那么，临床能从INVICTUS研究中得到哪些重要启示呢？中国医学科学院阜外医院朱俊教授接受本刊采访，表达了自己的独到见解和观点。
导语：
2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布了INVICTUS研究结果，这是首项在风湿性心脏瓣膜病相关心房颤动（简称风心病房颤）患者中检验不同抗凝治疗有效性和安全性的随机对照研究。结果有些出人意料，与维生素K拮抗剂（VKA）相比，非维生素K拮抗口服抗凝药（NOAC）利伐沙班并未表现出预期的效果。作为一项设计良好、科学严谨的RCT研究，其结果解读更需谨慎、全面。那么，临床能从INVICTUS研究中得到哪些重要启示呢？中国医学科学院阜外医院朱俊教授接受本刊采访，表达了自己的独到见解和观点。
INVICTUS研究概述
INVICTUS研究全文结果已在线发表于《新英格兰医学杂志》[1]。这是一项随机、开放标签的非劣效性临床试验，纳入亚洲、非洲和拉丁美洲24个国家138家医院，超声心动图诊断风心病房颤或房扑患者共4565例。患者按1:1的比例随机分配接受利伐沙班或华法林治疗。利伐沙班组患者服用利伐沙班 20 mg QD（肌酐清除率＜50 ml/min的患者服用利伐沙班 15 mg QD）。华法林组患者需至少每月监测一次国际标准化比值（INR），根据INR调整剂量，以便其维持在2.0~3.0的范围内。平均随访时间为3.1年。
主要有效性终点为包含卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管性或不明原因死亡的复合性终点。主要安全性终点为国际血栓和止血学会（ISTH）定义的严重出血。
主要结果包括：
主要终点：意向治疗分析显示利伐沙班组2275例患者中有560例（每年8.21%）发生了主要终点事件，华法林组2256例患者中有446例（每年6.49%）发生了主要终点事件（HR 1.25；95%CI：1.10~1.41，图1）；
主要终点的限制平均生存时间（RMST）：利伐沙班组为1599天，VKA组为1675天（RMST差异-76天；95%CI：-121~-31；P<0.001）；
卒中或体循环栓塞事件：利伐沙班组与华法林组在卒中或体循环栓塞复合终点上未见统计学差异，发生率分别为每年1.38%和1.09%（HR 1.24；95%CI：0.92~1.68）；
血管性或不明原因死亡风险：华法林组患者的风险显著降低，利伐沙班组为8.0%，华法林组为6.4%（HR 1.23，95%CI：1.09~1.40）；
安全性终点（ISTH大出血）：两组之间主要安全性终点无显著差异，利伐沙班组（2265例）有40例发生严重出血（每年0.67%），华法林组（2251例）有56例（每年0.83%）（HR76；95%CI：0.51~1.15）。致死性出血利伐沙班组有4例，华法林组有15例（HR 0.29， 95%CI：0.10~0.88）。
图1. 两组主要终点时间累计发生率
专家采访
INVICTUS研究开展的背景是什么？为何选择风心病房颤患者作为研究对象？
朱俊教授：首先应了解，在低收入和中等收入国家，风湿性心脏瓣膜病仍然是导致心房重构和心房颤动的重要原因。2015年风湿性心脏病全球疾病负担研究显示，风湿性心脏瓣膜病在发达国家与发展中国家之间存在明显差异，大洋洲、南亚和非洲等经济不发达地区年龄标化患病率及死亡率均更高。中国处于经济转型阶段，但人口基数大，风湿性心脏病患病人数和死亡人数均位居全球第二，仅次于印度[2]。而且，由于经济和医疗条件有限，这些患者通常难以及时进行瓣膜手术治疗，导致疾病进展、房颤发生，因而临床上存在巨大的抗凝治疗需求。
其次，尽管目前指南推荐风心病房颤应用VKA进行抗凝治疗，但一直缺乏高级别的循证医学证据支持，需要开展临床试验来科学评价这类人群中的抗凝治疗效果。
第三，在非瓣膜性房颤患者中进行的RCT研究证实，NOAC在预防卒中方面非劣效于VKA，甚至更好，且颅内出血风险更低[3]。如果利伐沙班在风心病房颤患者中也能取得类似效果，对于改善中低收入国家患者治疗状况来说无疑是个福音。毕竟，VKA治疗过程中需定期测定INR以监测抗凝状态及调整用药剂量，这大大限制了其临床使用。
因此，有必要在风心病房颤患者中开展随机对照研究来验证及探索更佳抗凝治疗方案，INVICTUS因此而诞生。
INVICTUS研究开展过程中为何要对主要终点进行调整？
朱俊教授：INVICTUS研究最初设计的研究终点为卒中及体循环栓塞的复合终点，这是基于既往的研究估计华法林组这一复合终点的年发生率约为2%，但在试验过程中观察到卒中总发生率显著低于预期，由于本试验是事件驱动的，为达到计划的统计学效能，在现有样本量下的合理时间段内发生所需的卒中数量显然不现实。因此，在没改变对终点事件盲法评定的基础上，研究指导委员会决定改变主要终点为由卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管性或不明原因死亡组成的复合性终点。只有这种改变，课题才能达到统计把握度，所以这主要是从研究统计学角度来考虑如何得出确凿的科学证据。
另一方面，修改后的研究终点包含成分更多，这也反映了目前对房颤治疗理念的革新。在Lip教授为INVICTUS研究写的社论中也指出，目前对房颤预后的关注不应该只聚焦在卒中这一点上，需要把房颤作为一个整体来管理，包括抗凝、节律管理、室率控制，尤其是基础疾病和危险因素的管理[4]。所以这一研究终点的改变其实也是向疾病整体管理的方向进行转变，能更全面评价风心病房颤患者各种终点事件的整体预后。
INVICTUS研究主要终点的差异主要由死亡率来驱动，请您分析一下可能的原因？
朱俊教授：INVICTUS研究结果其实是在研究者意料之外的。从经过调整的研究终点来看，华法林的复合终点事件发生率低于利伐沙班，但这一结果并不是由卒中和体循环栓塞的结果来驱动的，而主要由死亡率的差异来驱动（华法林组血管性和不明原因死亡明显少）。死亡率的差异也不是因为对缺血性卒中的预防所导致，VKA组卒中减少的绝对数较少（仅25例），而死亡减少的绝对数为110例。由于两组出血发生率相似，这种死亡率差异也不可能是由于严重出血或致命出血的差异所致。深入分析死亡原因发现，两组死亡率的差异是由于心源性猝死以及机械或泵衰竭所致的死亡。本研究原来并没有预期发生死亡率的差别，这一结果是否为华法林的特殊获益引发了大家的争论，有待进一步验证。
但我们应该注意到，两组患者的脱落率存在明显差异。利伐沙班组脱落率高达23%，而VKA组仅6%，在所有访视中利伐沙班组永久停用试验药物的发生率均高于VKA组。INVICTUS研究者指出，实际上VKA组患者与医生的互动比利伐沙班组更多，因为需要定期监测INR，这种频繁就诊更有助于及时发现问题、从而使患者获得更好的整体治疗和护理，这可能是其卒中和死亡风险更低的重要原因[4]。换言之，VKA组死亡获益可能源自其更佳的房颤综合管理，我也非常认同这一观点。有些研究也发现早期华法林的良好管理可能有后期的获益。
另外，需要注意的是，这一结果是在INVICTUS入组的特定人群中得到的结果。入选的患者多为二尖瓣中重度狭窄，女性为多，但它并不代表风湿性心脏瓣膜病的整体人群。风湿性心脏瓣膜病患者的风湿热期往往在很早期发病，大多数在30岁之前。而这个课题入选的患者平均年龄为50岁，既往那些非常严重的风湿性心脏瓣膜病患者往往在30、40岁就发生严重的不良事件甚至死亡，50岁左右的风湿性心脏瓣膜病患者病情相对不是那么严重。同时，对于轻度的二尖瓣狭窄也不是这一课题的入选标准，在既往NOAC研究中也有纳入，所以不应该把INVICTUS结论扩大化。
风湿性瓣膜性房颤和“非瓣膜性房颤”在发病机制上的差别是否可以解释INVICTUS研究结果？
朱俊教授：首先，现在的指南已经不建议使用“非瓣膜性房颤”这一名词，因为有可能造成混乱。这里为了简便，暂时还使用这一说法。
风湿性瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤从发病原因到疾病的发生发展是不同的。非瓣膜性房颤可以由多种因素所致，如高血压、冠心病、心衰等各种原因所致，若涉及瓣膜的病变多为二尖瓣关闭不全或其他瓣膜的病变。在这基础上，左心房可表现为扩大，压力增高或其他结构的改变等。而风湿性心脏瓣膜病发生的机制有其重要特点，一是左房排出道受阻，这对左房的损害非常大，严重的左房扩张可达到前后径80~100 mm，这在非瓣膜性房颤中极少见。第二，风湿性心脏病不仅仅侵犯瓣膜，而是整个心脏，这与急性风湿热导致的风湿性心脏炎有关，在瓣膜或心房、心室组织存在风湿性炎症性改变，包括Aschoff小体和其他纤维性改变，从而使心肌慢性纤维化，顺应性下降。这些风心病心房的病变与非瓣膜性房颤相比血栓风险明显更高。
我个人认为，由于风湿性瓣膜性房颤独特的血栓形成机制，可能更需要对凝血级联瀑布更多靶点的全面阻断。华法林可多环节阻断凝血瀑布，对于预防风心病房颤血栓形成的作用可能更强，但这需要进一步验证。
瓣膜性房颤抗凝的总体理念是什么？
朱俊教授：首先应厘清概念，什么是瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤。目前一般将瓣膜性房颤定义为风湿性心脏瓣膜疾病（二尖瓣中重度狭窄为主）与机械瓣置换术后这两种类型，其它的都归为非瓣膜性房颤。还有一种说法是把二尖瓣中重度狭窄与机械瓣置换术后称为I型瓣膜病，其它的瓣膜病归为II型瓣膜病。目前除了二尖瓣中重度狭窄与机械瓣置换术后的患者，NOAC在其他瓣膜病的患者中疗效与安全性均得到了明确验证，在一些临床研究中也纳入了二尖瓣关闭不全、生物瓣置换术后等患者，RIVER研究就是专门探讨生物瓣置换术后利伐沙班与华法林疗效与安全性差异的临床研究[5]。其次， INVICTUS研究也给临床带来了超越抗凝的重要启示，即更应关注瓣膜性房颤患者的整体治疗，涵盖及时的瓣膜手术、节律控制，抗凝治疗以及危险因素控制等综合管理措施。
INVICTUS研究虽然没有取得预期结果，但其科学意义重大。作为第一项在风心病房颤患者中进行的真正的随机对照试验，既为现有抗凝治疗提供了确凿的科学依据，同时也提示未来房颤治疗应以综合管理为科研和临床的主要方向。
参考文献：
1.Connolly SJ， et al. N Engl J Med. 2022 Aug 28. doi: 10.1056/NEJMoa2209051. Online ahead of print.
2.N Engl J Med 2017;377:713-722.
3.Ruff CT， et al. Lancet 2014; 383: 955-962.
4.Lip GYH. N Engl J Med. 2022. Aug 28. doi: 10.1056/NEJMe2210187. Online ahead of print.
5.Guimar?es HP，et al. N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2117-2126.
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