编者按：临床实践和研究的进展不断推动指南的制定和更新，指南又为临床实践提供相对统一的指导意见。鉴于种族、临床试验数据、医学发展水平等客观差异的存在，指南之间的不一致性在所难免。《国际循环》有幸邀请中南大学湘雅二医院赵水平教授和彭道泉教授，从《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》与国际重要血脂指南的差异分析出发，探讨临床实践中血脂管理的重点以及临床试验的重要发展方向。

 

　　明晰国内外指南差异，更好地指导临床血脂管理

 

　　赵水平教授：我国血脂指南与国际指南的差异主要体现在：第一，危险评估方式不同。国外是根据自己人群调查的明确资料（如美国Framingham研究，欧洲SCORE系统）所做的危险评估系统。而我国大量的流行病学资料支撑形成了我们自己的危险评估方法：首先明确直接的极高危和高危人群，动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）为极高危，胆固醇水平高（LDL-C≥4.9 mmol/L）或者糖尿病患者血脂偏高（1.8 mmol/L≤LDL-C＜4.9 mmol/L）直接列为高危人群。若不属于这三类人群，则根据相关危险因素评估。危险评估方法目前仍是全世界的重要难题，中国指南危险评估以高血压为抓手，结合血脂水平等来确定低危、中危和高危，更加贴近国人习惯，利于临床应用。

 

　　第二，我国指南旗帜鲜明地强调，达标一定要坚持，这与欧美指南明显不同。虽美国建议将非HDL-C作为首要目标，但我们还是以LDL-C这个大家熟悉的简洁目标作为首要目标。达标值方面，欧洲强调70 mg/dl，同时强调降幅≥50%。我们认为，只有对LDL-C不能降至＜70 mg/dl的极高危人群才用≥50%作为替代目标；且对LDL-C已在目标范围内的极高危患者，推荐LDL-C降低30%左右，这是其他国家从未提出的，体现出中国人比较理性的思维，根据患者具体情况推荐医患都能接受的目标值。

 

　　第三，我国指南最鲜明的一个特点是，不建议甚至不推荐用高强度或大剂量他汀。因为高强度他汀在中国并没有获益证据。我国“十一五”攻关项目即CHILLAS研究观察3年发现，对我国急性冠状动脉综合征（ACS）患者，中等强度他汀与高强度他汀相比，主要心血管事件发生风险并无显著差异。因此，我们并不提倡超过常规剂量的他汀能带来更多益处的提法。而且目前尚无一项设计良好的研究或系统仔细评估过高强度、大剂量他汀在中国人群中的安全性。

 

　　中国指南更加推荐或建议，联合治疗可能是一种更理性更符合中国人群特点的强化降脂措施。

 

　　彭道泉教授：危险评估方面：①中国指南对极高危患者的认定稍严格，只有ASCVD才是极高危，而欧洲指南相对宽松，有所列的严重靶器官损害即为极高危，人群相对更广泛；②中国指南高血压只分为有和无，并无血压分层；且对50岁以下中危人群提出要进行终身危险评估。因此，同一患者，根据我国指南评估可能是低危或中危，而在欧洲指南可能是高危。

 

　　最大差别是目标值方面：2013年美国指南虽无目标值，实际上可认为其推荐的目标是≥50%，因为该指南推荐强化他汀治疗（降低LDL-C≥50%）。我认为强化治疗，降幅≥50%比＜70 mg/dl更可靠。对TNT、IDEAL、SPARCAL研究的3万多例受试者进行汇总分析发现，LDL-C同样达到＜70 mg/dl，降幅≥50%的患者组较降幅＜50%的患者组事件风险显著降低51%。中国指南相对保守，极高危患者达到70 mg/dl即为强化治疗，不能达到70 mg/dl者降幅≥50%即可。而2016年欧洲指南对基线水平高者推荐要达到70 mg/dl，而基线LDL-C接近1.8 mmol/L的极高危患者要保证降幅≥50%。美国内分泌指南更为激进，对糖尿病合并ASCVD或3期或4期慢性肾脏病的超高危患者推荐LDL-C＜55 mg/dl，台湾指南也做出了相似推荐。

 

　　以本国证据为支撑，打造真正的中国指南

 

　　赵水平教授：毫不夸张地说，在中国很多疾病指南中，无论从流行病学还是临床研究，血脂指南是一部真正有中国自己数据支撑，以中国材料为主而来制定的指南。这也是目前指南制定中特别需要强调的一个方面，任何一部指南都要以自己所在国或者地区的资料作为支撑。我国指南发布一年多来的临床实践也证明了我们当时的坚持是正确的。

 

　　LDL-C低一些更好毋庸置疑，安全性无需过虑

 

　　彭道泉教授：从IMPROVE-IT研究和近年来的PCSK9抑制剂相关研究可看到，LDL-C是获益的关键，LDL-C水平进一步降低获益更多已得到证实，且尚未观察到低于何种水平就不再获益的阈值，因此，可预计LDL-C目标会越来越低。另外，大家还关注LDL-C降至更低水平的安全性，实际上无需过虑，因为他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等降脂治疗降低的是血液中LDL-C的水平，并不会降低细胞内胆固醇水平。而且遗传研究也显示，PCSK9等基因突变所致极低LDL-C水平个体可健康生存至老年；临床研究也证实降至10 mg/dl的患者组起码在短期内并未观察到安全性问题。

 

　　极高危患者可考虑直接给予联合降脂治疗，无需等待

 

　　赵水平教授：极高危患者要将LDL-C降得更低，实现LDL-C达标，只有两条途径，一是增加他汀剂量，一是联合用药。依据医学常识，回顾降压、降糖走过的历程，联合治疗的重要性不言而喻，因为血脂代谢从某种意义上比血压调控和血糖代谢要更复杂，牵涉面更广。以往误认为他汀一枝独秀掌控血脂防治，是对国外研究的理解太片面，也是因为对人体血脂代谢不够了解。最容易理解也最接地的一点是，他汀联合非他汀类降脂药物如依折麦布的降LDL-C效果相当于8倍剂量的他汀，这一简单数字就可让大家明了联合治疗高效的降脂作用，且联合降脂的安全性也更佳。

 

　　彭道泉教授：如何实现LDL-C水平的强化降低，使患者最大获益？与血压相似，人体通过多种精细的机制综合调控血脂水平，抑制其中一种机制会影响对抗机制。他汀抑制细胞内胆固醇的合成，犹如一石激起千层浪，会导致一系列相关反应：第一，LDL受体上调，将血液中的胆固醇转运到细胞内，这是他汀降胆固醇的核心机制；第二，使HMG还原酶大量表达，合成增加，增加肝脏负担，因此，很多患者服用他汀后会出现肝酶升高；第三，若细胞内胆固醇水平过高，PCSK9会上调，致使LDL受体寿命缩短；第四，肠道胆固醇转运蛋白NPC1L1表达上调，肠道胆固醇吸收增加。这是仅依靠他汀降胆固醇效果有限的原因，也有助于理解为何他汀联合依折麦布LDL-C降幅增加可达25%，较依折麦布单用（降幅18%）效果更明显。整体来说，通过多种机制联合降脂治疗肯定是一种趋势。IMPROVE-IT研究证实，在他汀治疗基础上，加用依折麦布使LDL-C从69.9 mg/dl降至53.2 mg/dl，可进一步显著获益。因此，在临床中，对PCI或CABG术后、多支血管病变、糖尿病、CKD患者等可从联合治疗中更多获益的极高危患者应考虑直接联合，无需等待。

 

　　降脂药物联合应用是一种必然趋势

 

　　赵水平教授：以前认为，血脂异常只是一种危险因素，和其他危险因素相提并论。而现在认识到针对ASCVD这一大类疾病，降脂治疗就是病因治疗，降脂治疗重要性已非常明确，因此，全世界都在积极寻找更加有效、安全的降脂治疗措施。近年来的相关探索毫无例外都是围绕联合用药，现在以及未来都不再可能会开展降脂药物单用的临床试验。降脂药物联合应用是一种必然的趋势，这一点已十分明确。